[发明专利]一种依泽替米贝中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种依泽替米贝中间体化合物及其制备方法，具体为式Ⅲ化合物经氧烃化反应制备式Ⅱ化合物，，R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基，优选的，R为乙基。式Ⅱ化合物与苄基2,2,2‑三氯乙酰亚氨酸酯反应制备得到式Ⅰ化合物，。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种依泽替米贝的制备方法。

背景技术

下述化合物结构式如下：

，

是制备依泽替米贝的中间体，其制备依泽替米贝的路线可参考专利WO2010113175（公开日2010-10-7，申请人：Matrix laboratories Ltd），具体如下：

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中国专利ZL200580016190.5（申请人：塞诺菲-安万特德国有限公司）提供了一种下述中间体化合物Ⅸ的制备方法，

，

为羟基酯式Ⅷ化合物上保护基后制备式Ⅸ化合物，其反应路线如下：

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具体在实施例2、实施例18和实施例20中制备得到了3种式Ⅸ化合物，

，

，

。

但该专利并未提供上苄基的方法，这是因为对于酯基取代的式Ⅷ化合物，由于酯基的活性很高，这使得引入苄基会出现副产物与杂质。

WO2007017705（公开日2013-3-21，申请人：Astellas Pharma Inc., Japan）提供了一种上述依泽替米贝中间体化合物的制备方法，

，

具体为式Ⅲ化合物上保护基后与强碱反应制备依泽替米贝中间体化合物，其实施例3中制备得到了保护基为苄基的式Ⅳ化合物。该专利之所以能引入苄基，是因为式Ⅲ化合物含有酰胺基团，酰胺基团的活性相对于酯基较低，在引入苄基时反应较上述的中国专利ZL200580016190.5较易进行，但是仍然还是会出现副产物与杂质，并且在后续的水解反应中需要比较苛刻的条件。

考虑到苄基具有在后续制备依泽替米贝时容易脱除的性质，所以有必要提供一种易于上苄基保护基，并使得副产物和杂质相对较少的方法。

发明内容

本发明提供了一种依泽替米贝的中间体化合物，并提供了与苄基试剂反应制备该中间体化合物的方法。该方法克服了由于酯基活性高，而使得在上苄基的过程中，容易出现副产物和杂质的缺点，能得到高收率和纯度的苄基保护产物。

本发明一方面提供了一种依泽替米贝的中间体式Ⅰ化合物，其结构式如下：

，

其中R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基，优选的，R为乙基。

本发明另一方面提供了该依泽替米贝中间体式Ⅰ化合物的制备方法，为式Ⅱ化合物与苄基 2,2,2-三氯乙酰亚氨酸酯反应制备得到式Ⅰ化合物。其反应式如下：

，

其中R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基，优选的，R为乙基。

其中所述式Ⅱ化合物由式Ⅲ化合物经氧烃化反应制备。其反应式如下：

，

其中R为乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基，优选的，R为乙基。

式Ⅰ化合物能进一步经水解反应制备依泽替米贝的另一中间体，其反应式如下：

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