[发明专利]一种黄酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种黄酮类化合物及其制备方法和应用，尤其涉及一种用于预防、治疗恶病质的黄酮类化合物、及其制备方法和应用。

背景技术

恶病质是以体重下降、肌肉萎缩及脂肪组织消耗为特征的多器官综合征，常伴发于各种慢性疾病，如肿瘤、结核、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾脏病、心力衰竭、传染性疾病和获得性免疫缺乏综合症，其进行性体重减轻和肌肉组织萎缩不能被常规营养支持逆转，致使进行性机体功能障碍；临床表现为厌食、体重减轻、贫血和肌肉萎缩，这些导致患者生命质量下降和生存期限显著缩短，并且干预了疾病的正常治疗过程。流行病学调查显示恶病质在肿瘤群体中发病率在40％以上，其中胃肠道肿瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌等实体瘤发病率较高，晚期发病率甚至高达80％；在获得性免疫综合征患者中发病率约为35％，慢性阻塞性肺疾病患者发病率约20％，肾衰竭患者发病率40％，关节炎患者发病率约10％，心衰患者发病率约20％。恶病质高的发病率和致死率使得其临床治疗药物研究备受关注。

肿瘤恶病质是一种通过常规营养支持治疗不能逆转的伴随或不伴随脂肪减少的、进行性骨骼肌减少的多因素综合征，尽管治疗癌症恶病质最好的方式就是治疗恶性肿瘤，但是大多数癌症的治疗仍然不能够获得满意的疗效。目前肿瘤恶病质的发病机理尚未完全明确，一般认为恶病质的发生与患者能量摄入不足、消耗增加、中间代谢紊乱、细胞因子增加等相关；其发生学说主要有细胞因子学说、肌肉抑制素学说、蛋白质泛素化降解学说、脂肪降解学说等，患者味觉改变、食欲降低、下丘脑功能不良、食欲调节机制异常等容易厌食，造成能量摄入不足。同时患者在肿瘤等慢性消耗性疾病发展过程中，大量葡萄糖以糖酵解形式降解，乳酸增加，并且肿瘤患者胰岛素β-细胞受体对葡萄糖的敏感性下降，如此恶性循环造成大量的能量消耗和葡萄糖的低效利用；甘油和脂肪酸的转化率增加，消瘦的机体不能以正常速度氧化内源性脂肪酸或血脂，在葡萄糖输注时不能抑制脂肪的分解；机体蛋白合成速率下降，而蛋白分解增加，造成静息能量消耗增加。同时代谢紊乱产生的中间物质如乳酸等致使患者生理机能受到影响。细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、INF-r等早期参与机体对肿瘤细胞的免疫调节，但是随着肿瘤病程的进展，这些物质能产生显著的食欲抑制作用，引发严重的机体不适反应，并且TNF-α、INF-γ等与蛋白、脂肪分解相关，其能抑制脂蛋白脂酶活性，激活泛素-蛋白酶体通路等蛋白质分解代谢途径引起蛋白质水解，引起肌肉和脂肪组织的分解。因此，针对恶病质的治疗集中在了增加食欲、肌肉及体重方面。目前针对恶病质的治疗主要有两种方案，一是借助改善厌食、增加食欲的药物，例如孕激素类药物如甲羟孕酮、甲地孕酮，生长激素内源性受体的配体胃肌饿素，黑皮素受体激动剂等增加恶病质患者的进食量；二是针对减少肌肉量丢失、减少导致肌肉消耗的炎症介质及阻断肌肉消耗的信号传导途径的药物，例如抗炎性因子的药物与单克隆抗体、沙利度胺、依那西普TNF-α及IL-6单克隆抗体、多不饱和脂肪酸、β2受体激动剂福莫特罗、非甾体抗炎药类吲哚美辛、塞来昔布等；但是，上述药物或因为较低疗效及较大的副反应，限制了其广泛应用。

目前并没有开发出应用于临床的治疗恶病质的天然药物。美国肿瘤学会护理分会推荐临床应用的药物只有孕激素制剂及糖皮质激素制剂，而这两类药物，如甲羟孕酮、地塞米松等仅仅有改善食欲的作用，并没有增加体重及抑制骨骼肌；而其他如促蛋白合成剂、沙利度胺、培脱西菲林等尚不推荐应用于临床；天然药物中也没有应用于临床治疗恶病质的药物。

黄酮类化合物又称生物类黄酮，既往指以基本母核为2-苯基色原酮类化合物(结构式用X表示)，现泛指两个具有酚羟基的苯环通过中央三个碳原子相互连接而成的一类化合物的总称，其广泛存在于植物的各个部位，黄酮属于黄酮类化合物的一种。取代黄酮可从中药中提取或由提取物经化学修饰而获得，由于其具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等活性，对结肠腺癌诱导的恶病质具有显著的缓解作用，可以预防及治疗或减轻恶病质所引起的厌食、体重下降及肌肉消耗。

体内实验证明，黄酮类化合物修饰一定位置后可以有效抑制恶性肿瘤诱导恶病质所致的体重下降及食欲减退，改善体质量及肌肉治疗，减轻厌食症；中国专利CN03115624.X公开了3,7,3’,4’-取代黄酮化合物在制备治疗癌症恶病质的药物中的应用，发现3,7,3’,4’-取代黄酮化合物能明显抑制小鼠巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子、白细胞介素-1和-6等细胞因子，对实验性癌症恶病质具有明显的治疗作用。这一研究结果支持将黄酮类化合物开发为治疗恶病质的药物。

发明内容