[发明专利]一种7-ADCA的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种7-ADCA的制备方法。

背景技术

7-ADCA是口服头孢类药物重要的中间体，主要用于头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等抗生素的合成。7-ADCA的化学名称为7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸，化学结构式如下：

化学法合成7-ADCA在工业生产中广泛使用，是当前普遍采用的方法。专利CN101735246以及文献(刘东志，曲红梅，张天永.7-ADCA的合成进展[J]国外医药抗生素分册，1998，19(4)：267-268.)中公开了该法的基本工艺路线，即以青霉素G钾盐为原料，分三步反应完成，生产工艺路线如附图所示。第一步是青霉素G在氧化剂的作用下氧化成青霉素亚砜。该步目前存在氧化剂过氧乙酸制备成本高、安全风险高、污染大的问题，因此对氧化剂性能及工艺的研究成为改进氧化过程的关键。第二步是青霉素亚砜扩环重排为头孢菌素G，为了防止脱羧或其它副反应的发生，在扩环前需要将青霉素亚砜通过酯化反应转化为青霉素亚砜酯。酯化剂的选择不仅影响扩环、水解反应的产率而且也将影响到扩环反应的选择性。扩环反应以后，将头孢烷酸酯水解脱去保护基团得到头孢菌素G。该步目前存在反应不易控制，收率低等问题。第三步裂解头孢菌素G生成7-ADCA，目前多采用生物酶裂解头孢菌素G的工艺。该步目前存在反应条件要求高，步骤多，收率低等问题。

综上，鉴于目前7-ADCA制备工艺的现状，急需开发一种新的制备工艺来克服以上问题和不足。

发明内容

本发明的目的在于提供一种7-ADCA的制备方法，可有效克服目前7-ADCA制备工艺中的问题，提高产品收率，降低生产成本，改善产品质量。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得本发明技术方案，该技术方案包括以下步骤：

1)氧化

将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.2-0.3重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点；反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.0-2.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；

2)头孢菌素G的制备

A、BSU的制备

以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.005-0.015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至55-60℃，待用；

B、头孢菌素G的制备

以甲苯为溶剂，加入步骤A中的液体BSU，减压蒸馏，控制水分含量低于0.02％，然后冲入氮气保护，在45-50℃保温反应60-90分钟，保温完毕，加入质量比为28:1～33:1的吡啶氢溴酸和草酸，升温90-110℃之间反应150-200分钟，控制含水量低于0.03％，反应完毕，降温至60℃并加入60℃热水，用20％的稀硫酸调节pH至2.0-2.5，降温至40-45℃，搅拌30-60分钟，过滤，滤饼用水洗涤；

3)7-ADCA的制备

将头孢菌素G溶解到15％的氨水中，使其浓度为0.3mol/L，加入固定化酶的质量为头孢菌素G质量的70-100％，裂解温度控制在30℃，pH控制在约8.0，反应90分钟，反应结束，滤出酶，加入二氯甲烷萃取，用硫酸调节pH小于1，控温25℃，分出有机相，所得水相脱色后，加入10％氨水搅拌结晶，过滤得产品7-ADCA。

进一步的，优选的技术方案为：

1)氧化

将1重量份数的青霉素G钾溶于水中，用稀硫酸调节配成pH约为3，缓慢滴加0.25-0.3重量份数的40％双氧水，温度控制在1～3℃，用薄层色谱或HPLC控制反应终点。反应结束后加入2.0mol/L硫酸，当反应液变为白色浑浊后改加稀硫酸至pH为1.5-2.0，静置，过滤，将滤饼用冰水洗涤，真空干燥；

2)头孢菌素G的制备

A、BSU的制备

以甲苯为溶剂，加入1重量份数的尿素，0.01-0.015重量份数的糖精，常压蒸馏，控制水分含量低于0.03％，加入过量六甲基二硅胺烷，升温回流，控制温度在110℃，反应4小时后，常压浓缩，然后降温至58-60℃，待用；

B、头孢菌素G的制备