[发明专利]一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及依鲁替尼技术领域，具体涉及一种依鲁替尼中间体的制备方法及用途，所述中间体具有下列式A结构：其中虚线表示该位置羰氧之间为双键或为单键；或具有下列式(V)结构：

技术领域

本发明涉及依鲁替尼技术领域，尤其涉及依鲁替尼中间体及其制备方法技术领域。

背景技术

依鲁替尼具有下列结构，化学名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，

依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，是首个获FDA突破疗法认定并获批的药物。

具有下列式为结构的化合物为合成依鲁替尼的中间体，

如可以按照美国专利US7514444中公开的方法由式VI化合物制备得到依鲁替尼，用方程式表示如下：

目前式VI化合物的合成方法较为局限，主要为国专利US7514444中公开的两种方法，分别用反应方程式表述如下：

方法一：

方法二：

因此有必要开发新的方法，以满足工业化生产的需求。

发明内容

为了提供一种新的制备式VI化合物的方法，本发明采用如下技术方案：

一种具有下列式A结构的化合物：

其中虚线表示该位置羰氧之间为双键或为单键。

具体的式A化合物选自具有如下结构的化合物：

其中式III化合物可由下列的式I化合物与式II化合物进行亲核加成反应制备得到：

其中M为Li，MgX或ZnX，其中X为溴或氯，优选为溴。

其中所述式II化合物与所述式I化合物的摩尔用量比为(1～2.5)：1；

优选的式II化合物具有下列结构：

当M为MgX或ZnX时，所述式II化合物由Mg或Zn与式2化合物在引发剂作用下制备得到，所述的引发剂为二溴乙烷或I；所述式II化合物也可通过2化合物和相应的有机金属交换得到，所述有机金属优选为异丙基氯化镁或i-PrMgCl·LiCl。

当M为Li时，所述式II化合物可由二苯醚在烷基锂作用下制备得到，所述的烷基锂选自1～6个碳的烷基锂。

其中二苯醚与所述烷基锂的摩尔用量比为1：(1.0～5.0)。