[发明专利]Pyridostatin类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种Pyridostatin类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

Pyridostatin类化合物结构通式如下：

Pyridostatin类化合物在稳定端粒G-四链体领域有广泛应用，有关它的化学性质及其衍生物制备方法等已在文章Nature.Chem.2010,1095-1098；J.Am.Chem.Soc.2008,130,15758-15759；Org.Biomol.Chem.2012,10,6537-6546.等文章中被报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种新的Pyridostatin化合物。

本发明所提供的新的Pyridostatin化合物，其结构式如式I所示：

上述式I所示Pyridostatin化合物药学上可接受的盐，也属于本发明的保护范围。

其中，所述盐为无机酸盐或有机酸盐。

所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸或磷酸。

所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸，具体可为三氟乙酸。

本发明所提供的式I所示Pyridostatin化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到：

1)用羧基活化剂将2-(N-叔丁基羰基)乙氧基-2,6-吡啶二甲酸(式II所示化合物)活化，然后在有机碱作用下，将活化后的2-(N-叔丁基羰基)乙氧基-2,6-吡啶二甲酸与4-(二甲基胺-乙氧基)-喹啉-2-氨(式III所示化合物)进行酸胺缩合反应，得到式IV所示化合物；其中，式II所示化合物中的Boc代表叔丁基羰基；

2)对所述式IV所示化合物进行脱去氨基保护基团(Boc)的反应，即得式I所示Pyridostatin化合物。

上述方法步骤1)中，所述羧基活化剂为1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺。

所述羧基活化剂与式II所示化合物的摩尔比为1.0-3：0.5-1.5，具体可为2.1：1。

所述有机碱为三乙胺、吡啶和哌啶中的至少一种。

步骤1)中，所述酸胺缩合反应中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:2～3，具体可为1:2。

所述酸胺缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。

所述酸胺缩合反应的反应温度为0℃－25℃，反应时间为24－36h。

上述方法步骤2)中，所述脱去氨基保护基团的反应可在三氟乙酸的作用下进行。当采用三氟乙酸脱保护时，其可得到式I所示化合物的三氟乙酸盐。

所述脱去氨基保护基团的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。

本发明的再一个目的是提供式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐的用途。

本发明所提供的式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐的用途是其在下述方面的应用：

1)在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用；2)在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为肺癌细胞和结肠癌细胞；所述肺癌细胞具体为人肺癌细胞A549；所述结肠癌细胞具体为人结肠癌细胞HCT-8。

所述肿瘤为癌；所述癌为肺癌和结肠癌。

以式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物也属于本发明的保护范围。

所述真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

以式I所示Pyridostatin化合物及其药学上可接受的盐为活性成分制备的真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂或预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。