[发明专利]醋酸钙的液体组合物

说明书

本申请是申请日为2007年7月20日、国际申请号为PCT/US2007/016415(国家申请号为200780034340.4)、发明名称为“醋酸钙的液体组合物”的申请的分案申请。

本申请要求2006年7月21日提交的美国申请序号60/832,093的优先权，该申请通过引用整体结合到本文中。

发明背景

在制药工业研究和开发中一个主要努力方向在于可接受的口服药用组合物的制剂。更特别是，这些努力集中于制备对消费者适口的口服药物制剂。药物制造商在该领域主要关注既有效又适口的药物的开发。这些研究努力最重要，其中在争论之中的药物将在晚期疾病的情况下改善患者的医学病症或减轻他们的症状。肾病例如慢性肾衰竭是该疾病的实例。

在慢性肾衰竭的情况，高磷酸血症或磷过度驻留在继发性甲状旁腺功能亢进和骨营养不良的发展中扮演主要的角色。抗酸剂或处方药通过与饮食的磷结合并因此阻止其吸收入胃肠道中，而通常用于治疗或预防高磷酸血症。

磷结合剂与胃和肠道中磷离子形式的磷结合。认为该方法起因于饮食的磷与存在于结合剂化合物中的阳离子之间的化学反应。该反应引起不能溶解的并因此不能吸收的磷酸盐化合物的形成。在一些磷结合剂中的阳离子是铝或钙。尽管它们与磷结合的能力，但是为了使它们有效，必须长时间摄入大量的抗酸剂。因此，剂量大小和适口性对于慢性肾病患者尤其重要。

在治疗或预防高磷酸血症通常有效的处方药包括醋酸钙。醋酸钙治疗是治疗慢性肾病的最有效方法之一。当口服给药时，醋酸钙在与磷结合方面比任何其它含钙的结合剂更有效。单独使用或与其它物质联合使用后，醋酸钙在胃肠道中与磷结合并减少被吸收入血液中的消耗的磷的百分比(即给定磷的″剂量″)。当该化合物在邻近食物消耗的时间给药时，它最有效地减少磷的吸收。尽管有这些益处，但是迄今在本领域中已知的醋酸钙治疗还有其缺点。

醋酸钙是固体，迄今为止它被配制成各种固体剂型，例如丸剂和片剂。见例如美国专利第6,875,445、4,870,105和6,576,665号。然而，醋酸钙的剂型存在双倍的临床困难，尤其对于透析患者，该患者是用醋酸钙治疗的重要患者群体。在一方面，可能患肾病例如终末期肾病的透析患者，发现该固体剂型由于它们的体积大而难以吞咽。因为该患者需要消耗大剂量的醋酸钙，并因此他们必须吞咽许多药丸，所以该困难加剧。另外，如上所述，该患者需要在饮食前服用药丸。醋酸钙的第三个和同样不希望的特性为：它具有令人厌恶的苦味，使腭区非常不愉快并难以掩蔽。因为醋酸钙的固体剂型必须能够在肠中崩解，所以口服配制以达到该目的的醋酸钙药丸常常使醋酸钙的颗粒留在患者的口中，该颗粒产生特征性的不良味道。

在另一方面，醋酸钙是水溶性的，可能考虑醋酸钙的液体制剂来减轻药物固体剂型的上述缺点。然而，醋酸钙的溶液比固体剂型对腭区可能更加令人厌恶许多倍。另外，非常难以掩蔽溶解的醋酸钙的味道。此外，透析患者被限制于有限的流体摄取，液体剂型因此还能够使患者的治疗方案复杂化。

因此，尽管基于醋酸钙的治疗的明显益处，但是通常患者将不能服用合适剂量的他们的药物，或他们将转用抗酸剂作为这些难以吞咽的不适口药物的替代。发明人没有意识到可克服固体剂型的缺点，而同时解决液体制剂的上述危害的醋酸钙的任何液体制剂。这些考虑因此证明在本领域中需要醋酸钙液体制剂，该制剂掩蔽不愉快味道、但是限制体积以便有效治疗经过透析治疗的肾病患者。

发明概述

在一个实施方案中，本发明通过提供液体药用组合物来满足该需要和其它的需要，该组合物包含至少醋酸钙、至少一种多元醇、至少一种甜味剂和至少一种味道掩蔽剂的水溶液。在其它实施方案中，液体组合物包含约7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％或21％的醋酸钙(w/v)。在其它实施方案中，液体组合物包含约13-15％、12-16％或11-17％的醋酸钙(w/v)；和在其它实施方案中，液体组合物包含约14％或14.3％的醋酸钙(w/v)。在还其它的实施方案中，液体组合物包含约2％、3％、4％、5％或6％醋酸钙(w/v)。

在一个实施方案中，5毫升(mL)的本发明的组合物提供约710毫克的水合醋酸钙；在另一个实施方案中，5毫升的本发明的组合物提供约667毫克的无水醋酸钙。在其它实施方案中，本发明的组合物提供约5-200毫当量的钙/5毫升的组合物。在其它实施方案中，本发明的组合物提供约169毫克的钙/5毫升。在其它实施方案中，本发明的组合物提供约8或约8.45毫当量的钙/5毫升。