[发明专利]普拉格雷类似物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类普拉格雷类似物及其制备方法、含有这些类似物的药物组合物和作为抗血栓药物的用途。

背景技术

心脑血管疾病目前已成为危害人类健康的主要疾病，血栓形成是此类疾病及动脉粥样硬化相关疾病的主要并发症和致死因素，研究和开发该类药物颇具前景。

普拉格雷是第3个上市的ADP受体拮抗剂，化学结构上属于噻吩并吡啶，其在心、脑和周围血管及微血管疾病的治疗中被证明是一种有效的抗血栓形成药物，在临床上得到一定应用。但存在较严重的出血风险，甚至出现因出血致死的情况，故美国FDA给予黑框警示；稳定性差等。

发明内容

本发明的第一个目的是提供具有抗血栓活性的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐。

本发明的第二个目的是提供上述具有抗血栓活性的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的第三个目的是提供含普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明第四个目的是提供普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血栓性疾病的药物中的应用。

经初步药理试验可知，本发明化合物在抗血栓活性方面较普拉格雷具有较大的优越性，其他相关研究正在进行之中。

本发明提供一种具有如下结构式(Ⅰ)的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐：

（Ⅰ）

其中：

R_1，R₂：氢，卤素；

R₃：氯取代的C1-C4烷基。

所述的卤素是氟、氯、溴；氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或三氯取代。

氯取代的C1-C4烷基是C1-C4烷基被一氯或二氯或三氯取代，部分如下：

结构式(Ⅰ)的普拉格雷类似物具有如下的异构体：

具有结构式(Ⅰ)的普拉格雷类似物中，具有代表性的化合物的结构如下，但不限于如下结构。

同样，上述结构式的普拉格雷类似物也具有异构体。

结构式(Ⅰ)的普拉格雷类似物药学上可接受的盐，为普拉格雷类似物与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸形成的盐。

结构式(Ⅰ)的普拉格雷类似物的制备方法：

在有机碱和少量碳酸铯存在下，化合物（1）与化合物（2）在非质子溶剂中反应生成化合物（3）；再与化合物（4）在非质子溶剂中反应生成式(Ⅰ)化合物。

（Ⅰ）

在上述反应中，R₁,R₂,R₃,的定义同权利要求1。

在上述制备方法中，化合物（2）可以通过两种途径得到：根据US4,740,510（1988-4-26）公开的方法，以4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶为原料制得；有市售品，其市售品为其盐酸盐形式，可直接使用，多加一定量的有机碱即可。

化合物（1），化合物（4）也均有市售品。

非质子溶剂指二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺等。

三乙胺，吡啶等有机碱和少量碳酸铯的使用是极其关键的因素，若使用有关文献中报道的无机碱，特别是使用无机强碱，如氢钠，氢氧化钾，氢氧化钠时，生成物极其复杂，很难得到化合物（3）和终产物式(Ⅰ)化合物。

将式(Ⅰ)化合物溶于有机溶剂中，与无机酸、有机酸反应制成药学上可接受的盐，这是药物化学上常规的方法。

本发明的具有结构式(Ⅰ)的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物，用于口服固体制剂，如片剂，胶囊等，这是药物制剂学上常规的方法。

本发明的具有结构式(Ⅰ)的普拉格雷类似物或其药学上可接受的盐，对血栓形成具有显著的抑制作用。

对大鼠血小板聚集抑制作用

实验动物：健康SD大鼠，雄性，SPF级，体重240～260g，由中国医学科学院实验动物中心提供。动物合格证号：京动许字(2002)第010号。其中空白对照组，阳性对照组，试验组各10只。