[发明专利]羟基脒基苯类衍生物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种通式（I）所示的一种羟基脒基苯类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的用途。

背景技术

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种主要由肠道L 细胞产生的激素，属于一种肠促胰岛素 (incretin)。其生理作用是促进胰脏胰岛β-细胞的胰岛素分泌，抑制胰脏胰岛α-细胞分泌胰高血糖素， 还可以通过中枢神经系统抑制食欲。所以 GLP-1 的生理作用有助于糖尿病的治疗，是控制血糖和与糖尿病密切相关的内源性物质。由于 GLP-1 在血液中容易被二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解，半衰期只有数分钟。这样，研究DPP-4抑制剂以维持GLP-1血液中水平，成为治疗2 型糖尿病的一个途径。

武田公司解析了 DPP-4 与十肽复合物晶体结构，揭示出底物与酶结合的特异性和水解过程的结构特征  (Aertgeerts K， et al. Protein Sci，2004，13: 412)。

二肽基肽酶-4(DPP-4)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N一末端二肽酶，尽管DPP-4对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T一细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用。

最近，有研究表明DPP-4可以阻止胰升糖素样肽(GLP) -1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-1(7-36) NH₂降解为无活性的GLP-1 NH₂。由于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPP-4降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而DPP-4抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-4灭活，极大的提高GLP-1的生理活性(5～10倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPP-4抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病的治疗起到很好的作用。

DPP-4抑制剂是近年2型糖尿病领域的研究热点。目前已上市的五种DPP-4抑制剂包括阿格列汀（alogliptin），利格列汀（linagliptin），沙格列汀（saxagliptin），西他列汀（sitagliptin）和维格列汀（vildagliptin）。这些小分子抑制剂对DPP-4具有高度的亲和力，其半数抑制浓度（IC50）为纳摩尔级。其中，阿格列汀、利格列汀和西他列汀通过非共价键与DPP-4酶催化区域结合。相反，沙格列汀则通过共价键形成酶-抑制剂复合物，而后者的生成和分解速度均非常缓慢，故即使是原药已从循环系统清除后仍对DPP-4具有抑制作用。这类口服降糖药物（其构-效关系及重要的药效/药动学性质已有报道）具有良好的耐受性、安全性及临床疗效，可能特别适于轻、中度空腹高血糖症老年患者的治疗。

本发明的目的是提供一种新的具有抑制DPP-4活性并且可用于糖尿病或类似疾病的治疗或缓解性药物的化合物。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，利用羟基脒基碱性弱，在生理pH条件下以非质子化的形式存在而增强药物在胃肠道的吸收，同时由于改造而得到的和二肽基肽酶-4氢键结合力增强的意想不到的效果，由此完成了本发明。

本发明的目的是通过以下措施实现的：

本发明的目的在于提供通式（Ⅰ）所示一种羟基脒基苯类衍生物或其药用盐：

                                                                         

其中：

R₁选自氢原子或氟原子；

R₂选自甲基、甲苯基或取代的甲苯基、邻甲苯甲腈基、间甲苯甲酸甲酯基、2-甲基噻吩基或氰基取代的2-甲基噻吩基；

R₃选自氢原子或甲酰基、乙酰基。

优选R₁为氢原子或氟原子，R₃为氢原子。

本发明的另一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物：

        化合物I₁                                                    化合物I₂