[发明专利]千金藤啶碱及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和不对称合成化学领域，具体地，本发明涉及具有抗精神分裂症活性的天然产物千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的化学合成方法，尤其是左旋千金藤啶碱(L-stepholidine，L-SPD)及其衍生物光学异构体的化学合成方法，以及在该方法中使用的新中间体。

背景技术

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其临床治疗尚未得到满意解决。近些年来，神经科学家们已经证明了精神分裂症患者大脑皮层前额叶的多巴胺D₁受体功能低下与阴性症状相关，皮层下结构的D₂受体功能亢进与阳性症状相关(Okubo,Y.,Nature,1997,385:634；Abi-Dargham,A.,Eur.Psychiatry,2005,20:15)。因此，人们提出精神分裂症的新病因学是由于D₁受体功能下调，同时D₂受体机能亢进所导致。基于这一假说，同时具有D₁激动和D₂拮抗双重作用的化合物应当有可能成为一类最能和精神分裂症病因学相匹配的崭新的抗精神病药物。

金国章等首次报道四氢原小檗碱类化合物(THPB)——左旋千金藤啶碱(L-stepholidine即L-SPD，其结构式如下)是第一个具有D₁激动和D₂拮抗双重作用的先导药物(JinGZ,TrendsinPharmacologicalScience,2002,23:4)。临床效用初步表明，L-SPD对阳性和阴性症状均有疗效，对阴性症状疗效更好，有可能成为符合精神分裂症新假说的新型药物。

L-SPD是从防己科千金藤属植物“地不容”的块根中分离获得的(Chin.J.Physiol.1928:203)，其在大部分千金藤属植物干燥的根、茎、叶中的含量均低于1‰，含量最高的也只有1％左右(Acta.Pharm.Sin.,1998,33(7):528～533)。

很早就有文献报道了SPD消旋体的合成(Hsuch-ChingChiang,J.Org.Chem.,1977,42,19,3190；Hsuch-ChingChiang,JournaloftheTaiwanPharmaceuticalAssociation,1976,28,111-120.)。中国发明专利申请公开号CN1115318A和CN1603324A公开了L-SPD类似物左旋和右旋氯代斯库利啉及其盐的合成方法及其用途。中国发明专利申请公开号CN102399166A和国际专利申请公布号WO2012031573A1公开了千金藤啶碱及其衍生物的制备方法，但在涉及光学异构体的制备时，上述专利文献使用的都是非对映体拆分的方法。现有文献报道了以钌配体催化3,4-二氢异喹啉的不对称还原为关键步骤的方法制备L-SPD光学异构体(Jian-JunChengandYu-SheYang,J.Org.Chem.,2009，74，9225-9228；CN200910053220.X),由于苯乙酸向内酯的转化需要以苯或甲苯为溶剂进行带水回流，多聚甲醛容易气化造成堵塞，使反应操作困难，且钌配体价格较为昂贵，催化反应的条件较为苛刻，使该路线难以放大，限制了路线的放大。随后报道了通过金属锂盐对手性亚胺的加成反应为关键步骤的方法合成L-SPD的光学异构体(Jian-JunCheng,Li-qiangFu,Chen-yuLingandYu-SheYang,Heterocycles,2010,11,2581-2592；CN20101063372.8),但合成路线较长，关键步骤和总收率较低，需要柱层析分离纯化，致使该路线难以放大。

由于L-SPD独特的抗精神分裂症活性，需要大量制备光学纯的化合物以进行进一步的深入研究，由于目前植物资源已经枯竭，迫切需要有效的化学合成手段。

发明内容

本发明的目的是提供一种光学纯千金藤啶碱或其衍生物的方法。

本发明的另一目的是提供一种能够用于合成光学纯千金藤啶碱或其衍生物的合成中间体，及构建该中间体的方法。

本发明的第一方面，提供了一种如式A所示化合物的用途：

其特征在于，用于制备具有如下式B所示结构的化合物：