[发明专利]咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl;其合成;活性和应用

说明书

本发明公开了4种3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑Met‑AA‑苄酯及其制备方法，公开了它们对肿瘤生长的抑制作用，进一步公开了它们的抗血栓活性，因而本发明公开了它们作为抗肿瘤药物和抗血栓药物的双重应用。

发明领域

本发明涉及4种3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl，涉及它们的制备方法，涉及它们对肿瘤细胞增殖的抑制作用，进一步涉及它们对肿瘤增长的抑制作用，进一步涉及它们的抗血栓活性，因而本发明涉及它们作为抗肿瘤药物和抗血栓药物的双重应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。

随着对肿瘤特性和发病本质的认识，发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到，在3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间插入Met残基，不仅可以延缓它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的，而且可以增加抗血栓活性。血栓是危害肿瘤患者预后的并发症。通过这种修饰，获得具有抗肿瘤和抗血栓双重活性的化合物，具有良好的临床应用前景。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基)。

本发明的第二个内容是提供3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基)的合成方法，该方法包括：

(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸；

(2)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)6S-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸；

(5)Boc-Met与氨基酸苄酯在偶联得到Boc-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基)；

(6)Boc-Met-AA-OBzl在4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中得到Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基)；

(7)3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸与Met-AA-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基)。

本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl(式中AA选自L-Ala，L-Val，L-Met，L-Asp(OBzl)残基)对肿瘤细胞增殖的抑制作用。