[发明专利]4-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地涉及医药中间体-4-烷基取代咪唑-2-羧酸的合成方法。

背景技术

2，4-二取代咪唑衍生物不仅是一类重要的医药中间体，同时也是从事新药研究的热门目标之一。例如2-芳基取代的咪唑衍生物就是一类非常重要的PDE10 A 酶抑制剂。而对于这些药物的合成，大都需要使用关键的医药中间体4-取代咪唑-2-羧酸(I)。

因此对于它的合成方法的开发，具有重要的工业应用价值和广泛的市场前景。

专利WO2009152825介绍了一种2-芳基-4-羧酸酯咪唑的制备方法。该方法以苯乙酮为原料，与氢溴酸水溶液反应生成一水合物，然后再与2-羟基-2-甲氧基醋酸乙酯反应生成2-苯基-4-羧酸甲酯咪唑，该酯在碱性条件下可以很容易的水解生成相应的4-苯基-2-羧酸咪唑。

在这篇专利里还提供了另外一种一步法合成2-芳基-4-甲酰基咪唑的方法。

以上两种方法都仅适用于制备4-芳基咪唑-2-羧酸及其衍生物，而无法制备4-烷基取代咪唑-2-羧酸，因而具有一定的局限性。

专利WO2012085038 提供了一种4-卤素取代的咪唑类衍生物的合成方法。合成路线是从2-卤素咪唑为原料，通过硅醚保护，在正丁基锂条件下发生甲酰化反应，最后用TBAF(四丁基氟化铵)脱去保护剂生成4-卤代-2-氰基咪唑。2-氰基可以再适当条件下水解得到相应的羧基。该路线反应步数较长，同时还需要敏感试剂正丁基锂的使用，不适合工业生产。

专利WO2009084614在J. Org. Chem.，1973，38，1437-1438描述的方法基础上提供了一条环加成制备4-烷基咪唑-2-羧酸的方法，见以下合成式。

综上看来，现有技术公开了通过环加成反应合成4-苯基-2-羧酸咪唑和2-芳基-4-甲酰基咪唑的方法，4-卤素取代-2-氰基的咪唑类衍生物的合成方法以及通过环加成合成4-烷基咪唑-2-羧酸的方法，但没有公开由2-烷基咪唑为原料来合成2-烷基咪唑-2-羧酸的合成方法。本发明目的就是要提供一种新的低生产成本、适合工业化生产，且收率较高的合成4-烷基咪唑-2-羧酸的合成路线及方法。

发明内容

本发明提供了一种4-烷基咪唑-2-羧酸I的合成方法，包括：步骤1)、以2-烷基咪唑II为原料，在碱存在下，与BnX反应生成一对位置异构体混合物IIIa和IIIb；步骤2)、该混合物无需分离，在碱存在下与卤代甲酸酯(即XCOOR²)反应生成一对相应的异构体IVa和IVb；步骤3)、在氢化催化剂条件下加氢脱去苄基V；步骤4)、在碱存在下，水解生成目标产物4-烷基咪唑-2-羧酸I；反应路线见以下：

，

其中R¹选自氢原子，甲基，乙基等低级烷基，R²选自C1-C6的烷基、C1-C6的取代烷基、苯基或苄基。

在一种优选实施方式中，在步骤1中，BnX选自溴苄或氯苄，较优为溴苄。

在一种优选实施方式中，在步骤2中，卤代甲酸酯选自氯甲酸酯或溴甲酸酯。

在一种优选实施方式中，在步骤2中，碱选自NaH、EtONa、叔丁醇钾、 三乙胺或N,N-二乙基胺等，较优选为NaH。

在一种优选实施方式中，在步骤2中，卤代甲酸酯(XCOOR²)选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯等，较优选为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯。

在一种优选实施方式中，在步骤3中，氢化催化剂选自Pd/C、Pd(OH)₂/C、Pt/C或PtO₂等，较优选为Pd(OH)₂/C。

在一种优选实施方式中，在步骤4中，碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡等，较优选为氢氧化钠或氢氧化钾。