[发明专利]核苷氨基磷酸酯

权利要求书

1.下式代表的2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯

2.下式代表的2-(((R)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯

3.结晶形式的根据权利要求1的2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯。

4.一种制备根据权利要求3的2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯的方法，所述方法包括：使2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯从第二组合物中结晶，所述第二组合物包含

a)第一组合物；

b)五氟苯酚；

c)非亲核性碱；和

d)液体组合物；

其中所述第一组合物包含2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯和2-(((R)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述结晶发生在约-10℃至约+40℃范围内的温度下。

6.如权利要求5所述的方法，其中所述结晶发生在约室温下。

7.如权利要求4所述的方法，其中所述非亲核性碱选自碳酸钾、碳酸铯、二异丙胺、二异丙基乙胺、三乙胺、奎宁环、萘-1,8-二胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、1,8-二氮杂双环十一-7-烯、4-二甲基氨基-吡啶、吡啶、2,6-二-C_1-6-烷基-吡啶、2,4,6-三-C_1-6-烷基-吡啶、l,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和其混合物。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述非亲核性碱是三乙胺。

9.如权利要求4所述的方法，其中所述液体组合物包含溶剂和反溶剂中的至少一种。

10.如权利要求4所述的方法，其中所述液体组合物包含C₂至C₈醚、C₃至C₇酯、和C₅至C₁₂饱和烃中的至少一种。

11.如权利要求4所述的方法，其中所述液体组合物包含乙酸乙酯、叔丁基甲醚、和己烷中的至少一种。

12.一种制备下式S_P-4代表的2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯的方法，

所述方法包括：

使2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯从第二组合物中结晶，所述第二组合物包含

a)第一组合物；

b)五氟苯酚；

c)非亲核性碱；和

d)液体组合物；

其中所述第一组合物包含2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯和2-(((R)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯。

13.一种制备下式S_P-4代表的2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯的方法，

所述方法包括：

使根据权利要求1的2-(((S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸(S)-异丙酯与通过使卤化叔丁基镁与下式代表的1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮反应获得的产物接触

14.一种组合物，包含根据权利要求12或权利要求13所制备的具有式S_P-4的化合物，和药学上可接受的介质。