[发明专利]一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片及其制备方法。 

背景技术

非洛地平(Felodipine)为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，临床用于高血压、稳定性心绞痛的治疗。其作用是可逆性竞争二氢吡啶结合位点，阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca²⁺电流，并阻断K⁺诱导的鼠门静脉挛缩。体外研究表明，本品对血管平滑肌选择抑制作用强于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观测到此作用。本品可使外周血管阻力下降，该药理作用与剂量相关，并有伴随反射性心率增加。在动物和人体内观察到本品对外周血管阻力的降压作用而致轻度利尿作用。 

药代动力学研究表明，10名健康成年人口服非洛地平片10mg后，达峰时间(tmax)为2.01±0.63小时，峰浓度(Cmax)为4.78±0.89ng/ml，消除相半衰期(t1/2β)为16.09±6.07小时。口服非洛地平缓释片，生物利用度约为20％，血药浓度达峰时间出现在服药后2.5～5小时。血压浓度峰值和药时曲线下面积(AUC)在20mg范围内随剂量线性增加。血浆蛋白结合律为99％。年轻、健康受试者口服10mg后，平均峰谷稳态血药浓度分别为7nmol/L和2nmol/L。高血压患者(平均年龄64岁)口服本品20mg后平均峰谷稳态血药浓度分别为23nmol/L和7nmol/L.由于本品半数有效浓度为4～6nmol/L，所以根据不同患者，口服5～10mg本品或20mg本品，均可期望达到24小时降压效应。 

美托洛尔(Metoprolol)是一种选择性的β₁受体阻滞剂，其对心脏β₁受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β₂受体产生作用所需剂量。美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。在应激状态下，肾上腺分泌的肾上腺素增加，美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在治疗剂量，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性β受体阻滞剂，该特性使之能与β2受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者，美托洛尔对胰岛素释放及糖代谢的影响小于非选择性β受体阻滞剂，因而可用于糖尿病患者。与非选择性β受体阻滞剂相比美托洛尔对低血糖的心血管反应如心动过速的影响较小，血糖会升至正常水平的速度较快。对于高血压患者，可明显降低直立位、平卧位及运动时的血压。 

本品口服后吸收完全，药物吸收发生在整个胃肠道，包括结肠。本品的生物利用度为 30％-40％，美托洛尔在肝脏代谢，约5％的美托洛尔以原形由肾排泄，其余均被代谢。 

非洛地平和美托洛尔两种药物已经广泛用于心血管疾病的治疗。而且多项研究表明，在高血压的治疗中，二氢吡啶类钙拮抗剂与β受体阻滞剂被认为是最有效的联合用药。钙拮抗剂能抑制β受体阻滞剂阻滞β受体所致的血管收缩作用；而β受体阻滞剂则可防止二氢吡啶类钙拮抗剂引起的心动过速和交感神经活化。阿斯利康公司已经研发了非洛地平和美托洛尔的复方缓释制剂(商品名：Logimax)，用于高血压等心血管疾病的治疗。 

目前对于非洛地平和美托洛尔复方制剂的制备方法已经有多个专利公开，专利号CN101623279A公开了一种含有非洛地平和美托洛尔的药物组合物，非洛地平和美托洛尔在药物组合物中是分别分散在各自药学上可接受的载体中制备而成的双层片，专利号CN102784143A公开了一种含美托洛尔和非洛地平的单层渗透泵控释制剂，具体的由片芯和半透性薄膜包衣构成。专利号CN102727460A公开了一种含有非洛地平和美托洛尔盐的缓释片及其制备方法，该缓释片由内到外由片芯、含药层、缓释包衣层和薄膜包衣层组成，采用片芯直接包衣制备而成。 

发明内容

本发明的目的是提供一种新的技术，将两种不同类型药物成分分别制成缓释微丸，两种缓释微丸具有各自释放特性，将两种缓释微丸与片剂填充物混合压片，将两种缓释微丸压制在同一片剂中，压片后两种成分的释放特性保持不变，即微丸和片剂两种成分的释放曲线没有明显变化。 

所述缓释片由非洛地平缓释微丸、美托洛尔盐缓释微丸、片剂填充颗粒、润滑剂和薄膜包衣层组成；所述的非洛地平和美托洛尔盐缓释微丸在压片前后释放曲线没有明显变化；所述片剂填充颗粒不具有缓释特性，具有一定易碎性和可压性。