[发明专利]顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种二苯乙烯类化合物的合成及应用，具体地说是一种顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用。

背景技术

化学合成药的原药和制剂中杂质的毒性，尤其是遗传性毒性，是影响药物安全性的重要因素。药物中的杂质多数具有潜在的生物活性，药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中存在的杂质有很大关系。有些杂质可与药品相互作用，直接影响药物安全性和有效性，甚至产生毒性作用。药物杂质的控制对于保证药物的效能，降低药物的不良反应起着关键性的作用。杂质的研究是药物研究的重要方面，它贯穿于整个药物研究的始终。药物中的杂质能否得到合理、有效的控制，直接关系到药物的质量可控性与安全性。

苯烯莫德（Benvitimod）是新一代消炎药物，可用于治疗多种重大自身免疫性疾病，如牛皮癣、湿疹、发浓性结肠炎和多种过敏性疾病。苯烯莫德为二苯乙烯类化合物，包含顺反异构体，反式苯烯莫德具有较强的生理活性，且物理化学性质稳定，而顺式苯烯莫德主要为反式苯烯莫德合成过程中的副产物，传统的合成苯烯莫德的方法如Wittig反应中顺式异构体杂质是不可避免的。

作为反式苯烯莫德合成中的主要杂质，不管是进行药物检测，还是反应过程中的监测，顺式苯烯莫德的合成与分析方法的确立具有很重要的意义。传统的苯烯莫德合成方法中该杂质的含量非常低，且顺式化合物性质极其不稳定，易转化成反式结构，所以按照之前的合成方法，该顺式化合物很难分离出来。其合成方法在之前的文献中没有报道过。因此，寻找一条顺式苯烯莫德的合成途径至关重要。

顺式二苯乙烯类化合物的合成方法，在现有技术中，已经有很多报道，但是，现有技术中合成顺式产物的方法反应原料和试剂来源困难，所使用的催化剂比较昂贵，成本较高，操作困难，不利于大规模生产，例如：

①Gaukroger K, John A. Hadfield. Novel syntheses of cis and trans isomers of combretastatin A-4[J].J. Org. Chem, 2001, (66): 8135-8138，以取代的苯乙烯基溴及取代的苯硼酸为原料，在钯催化下的Suzuki偶联反应，得到顺式化合物，反应过程如下式：

该方法产率高且结构的选择性好，但反应原料来源困难，催化剂比较昂贵，限制了该方法的使用。

②Felix N, Ngassa, Erick A, Lindsey, Brandon E, Haines.The first Cu- and amine-free Sonogashira-type cross-coupling in the C-6 -alkynylation of protected 2’-deoxyadenosine [J]. Tetrahedron Letters, 2009,(65): 4085-4091，采用取代的苯乙炔易被催化剂Pd/CaCO₃,Fe₂(CO)₉,Pd(OAc)₂等催化还原生产顺式化合物。反应过程如下式：

该方法优点是炔烃在催化剂作用下立体专一性还原,克服了Wittig反应中的顺反异构现象，但由于反应需要在-78℃下，不利于操作，并且试剂来源困难，价格较高，增加成本，不利于大规模生产。

③Belluci G, Chiappe C, Moro G Lo. Crown ether catalyzed stereospecific synthesis of Z-and E-stilbenes by Wittig reaction in a solid-liquid two-phases system[J].Tetrahedron Letters, 1996, (37): 4225-4228，采用Pd(PPh₃)₄作为催化剂，有机锌试剂与卤化物偶合生成顺式化合物， 反应过程如下式：

该方法的优点是选择性好，得到顺式收率高；不足之处是操作困难，催化剂价格昂贵。

    ④王志新，张学景，周玥，邹永顺、反式—3，4’，5三羟基二苯乙烯的合成.中国药学，2005,14(4)；204-208，报道了将反式化合物溶解在DMSO中，配成一定浓度的溶液，在365nm紫外照射下反应，转换为顺式化合物，反应过程见下式：