[发明专利]一种喹诺酮化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹诺酮化合物及其制备方法和应用。

背景技术

帕珠沙星英文名为 Pazufloxacin，化学名为（S）-9-氟-10-(氨基环丙基)-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4] 苯并噁嗪-6羧酸）。分子结构式如下所示：

帕珠沙星是由日本富山化学工业株式会社和日本三菱制药株式会社共同开发，于2002年4月首次在日本上市的喹诺酮类抗菌药，能同时作用于拓扑异构酶和DNA旋转酶，抑制细菌DNA 的复制而发挥抗菌作用，其抗菌广谱，静脉给药血药浓度高，对中枢神经系统的毒性较小，起效快，对金葡菌的体内活性优于左旋氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，特别是对各种耐药性葡萄球菌属都有较好的活性。

帕珠沙星在临床上应用的主要成分是帕珠沙星的甲磺酸盐，即甲磺酸帕珠沙星 ( pazufloxacin mesylate) ，化学名： ( S)-9-氟-10-(1-氨基-1-环丙基)-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3- de][1,4]苯并嗯嗪-6-羧酸甲磺酸盐，结构式如下所示：

帕珠沙星可能引起机体不良反应包括消化系统、神经系统、心血管系统、血液系统、泌尿系统、皮肤及其附属器官等；据相关研究显示，在1624例患者中共发生ADR158例次，ADR发生率为9.73%(158/1624)，发生例数最高的是消化系统(包括肝功能异常15例)77例(48.73%)，其次为心血管系统(21.52%)与神经系统(20.89%)，发生例数居前5位的I临床表现是是恶心呕吐(53例，33.54%)，静脉炎(31例，19.62%)，头晕(23例，14.56%)，转氨酶升高(14例，8.86%)，皮疹(8例，5.06%)。未出现光毒性、心脏毒性与肌腱病变。

因此，研究其工艺过程中及药品储存过程中可能产生的杂质具有十分重要的研究意义。

发明内容

本发明的目的是为了解决研究帕珠沙星药物副作用的病理毒理研究而提供一种喹诺酮化合物。

本发明的目的之二在于提供上述的喹诺酮化合物的制备方法和应用。

本发明的技术方案

一种喹诺酮化合物，其结构式如下所示：

。

上述的一种喹诺酮化合物的合成方法，具体步骤如下：

在溶剂1中，将(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯与NaCN控制温度为0℃反应0.5h，然后逐渐升温至40-90℃进行氰基化反应10-16h，所得的反应液过滤，所得的滤饼加水打浆，并用水淋洗三遍，再次过滤，得到的滤饼控制温度为55-65℃进行干燥，即得喹诺酮化合物；

上述氰化反应所用的(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯、NaCN和溶剂1的量，按(S)-9,10-二氟-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯:NaCN:溶剂1为1mol:2mol:3-3.1L的比例计算；

所述的溶剂1为N,N-二甲基甲酰胺 (以下简称DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(以下简称DMAC)、甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮(以下简称NMP)；

上述所得的喹诺酮化合物，可将其进行水解得到(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的帕珠沙星杂质，其结构式如下：

；

上述的喹诺酮化合物进行水解得到(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸的帕珠沙星杂质，具体步骤如下：

在溶剂2中，将喹诺酮化合物即(S)-9-氟-10-氰基-3-甲基-2,3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯,在氢氧化锂的作用下控制温度为20-40℃进行水解反应2-600min、或在碳酸钾作用下控制温度为65-70℃进行水解反应60min、或在碳酸氢钠的作用下控制温度为55-60℃进行水解反应2-3h，所得的反应液用盐酸进行淬灭后，降温至0-20℃搅拌过夜，然后过滤，所得的滤饼用甲醇打浆，过滤，所得滤饼控制温度为30-40℃烘干，最终得帕珠沙星杂质；