[发明专利]依托考昔片及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种治疗关节炎的药物制剂及其制备方法，属于骨科类疾病用药，具体涉及一种依托考昔片及其制备方法。

发明背景

类风湿关节炎任何年龄均可能发病，多发于30-60岁，45岁最常见，随年龄增长，发病率也增高，女性发病率明显高于男性，我国目前患不同程度类风湿关节炎的人数已经接近2亿人。根据针对上海市15岁及以上人群的调查研究所得，如果不计DALY损失所致的疾病经济负担，关节炎一年所造成的疾病经济负担人均的经济负担为74.59元。各主要类型的关节炎造成的疾病经济负担分别为：骨关节炎患者人均为778.63元；类风湿关节炎患者人均1250.45元；痛风患者人均1507.68元；强直性脊柱炎患者人均40.60元；反映性关节炎患者人均297.34元。结合相关基于地域分布的流行病学调查结果，估计有1760万人是大城市类风湿关节炎患者，3810万人是中小城市类风湿患者，12330万人是农村类风湿关节炎患者。2005年我国风湿及类风湿性关节炎用药约为11亿元，2008年超过25亿元，2009年，随着全民医保的推进，类风湿关节炎药物销售同比增长高达41.86％，销售额为38.56亿元。目前估计国内类风湿关节炎用医药市场的理论市场规模已超过75亿元，因此吲哚美辛在国内使用非常普遍，吲哚美辛普通片释放迅速、作用时间短。

依托考昔(Etoricoxib)，是环加氧酶_2的有效的选择性抑制剂，其具有抗炎、退热和镇痛性质。依托考昔已经被监督管理部门批准在临床上用作非甾体抗炎药。该药物作为膜包衣片剂而上市，商品名为。其第一次公开在EP O912518B1中(也公开在JP1999514008、US5，861，419和WO98/03484中)。其结构式如式(I)所示：

但现有文献均未公开包含重量百分比：依托考昔3～30％，微晶纤维素10％～40％，直压乳糖40％～80％，预胶化淀粉5％～15％，聚维酮1～10％，羧甲基淀粉钠1％～10％，硬脂酸镁0.5％～3％的依托考昔片药物制剂，也未给出任何有关其药物制剂个组分比例的提示。

本领域技术人员可知，溶解度小的药物的溶出度受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大，通过粉末直接压片制备的片剂崩解较快，崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，相对生物利用度提高。而采用湿法制粒制备的片崩解较慢，药物释放到溶出介质的速度较慢。而且粉末直接压片法(direct compression method)是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，省去了制粒步骤，简化工艺。为了进一步使依托考昔片的溶出度符合要求，制备得到生物利用度高，具有确切疗效，且质量符合要求的依托考昔片，有必要对粉末直接压片的方法进行研究。

由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(f₂)比较溶出行为的相似性。

计算公式：

f2=50log[1001+Σi=1n(Rt-Tt)2n]]]>

R_t和T_t分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。