[发明专利]盐酸萘替芬的衍生物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药理学、药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及盐酸萘替芬及其衍生物、制备方法、抗菌新用途，及其发挥抗菌作用的靶点CrtN。

背景技术

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是严重危害人类生命健康的一种重要病原菌。作为革兰氏阳性菌的代表，它是引起人类化脓感染中最常见的病原菌，可直接导致局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。

随着生命科学及医学的发展，人们发现病原菌包括金黄色葡萄球菌具有致病性是因为它们通过产生各种各样的毒力因子(Virulence factor)以帮助细菌的定植、粘附、细胞毒性、免疫逃避等从而使得细菌成功地实施了感染。

由于各种耐药细菌的出现和蔓延，抗细菌毒力的药物(Anti-virulence drugs)正在成为新型抗细菌感染药物研究所关注的热点。目前抗细菌毒力的药物主要通过5种途径发挥作用：(1)遏制目标菌的毒素表达；(2)阻断细菌之间的群体感应；(3)抑制毒素分泌和传递；(4)阻断细菌黏附的各个环节；(5)抑制细菌免疫逃避。任何一种具有上述5种效果之一的药物都可以降低细菌的致病性，有效地预防和治疗多种感染疾病。

2005年，美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)Victor Nizet教授发现金黄色葡萄球菌的金黄色色素(Staphyloxanthin)具有帮助金黄色葡萄球菌逃避人体先天免疫系统产生的活性氧的杀害能力，是决定细菌致病能力的一个关键因子。美国伊利诺大学香槟校区Eric Oldfield教授等成功发现一个已知的胆固醇合成抑制剂BPH-652能抑制金黄色葡萄球菌内金黄色色素的形成，从而消减金黄色葡萄球菌在小鼠体内的致病能力。也有一些研究报道，金黄色色素可以增加细菌对油酸的抵抗能力，在小鼠皮下感染模型实验中，不能产生色素的突变株引发的脓肿区域较野生型菌株明显减少，暗示色素能够通过提高细菌抗氧化的能力从而增加细菌的毒力。这些已有的研究初步证实抑制金黄色葡萄球菌的毒力因子金黄色色素的合成是新的、有效的抗菌药物策略。

中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，临床分离的一些细菌对某些抗生素的耐药性已居世界首位。面对严峻的细菌抗生素耐药性，我们亟需发现新型的抗菌药物作用靶点和新型的抗细菌感染药物。

因此，研究开发抗金黄色色素合成的抗菌药物具有重要的现实意义和科学价值。

发明内容

本发明的目的在于提供盐酸萘替芬及其衍生物的制备方法和新用途。

本发明的另一目的在于提供新型结构的盐酸萘替芬衍生物。

此外，本发明还提供催化酶CtrN抑制剂的用途及降低细菌致病性或毒性的方法。

本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的应用，用于制备抗菌药物，

式中，Ar为C6-C10芳基、C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。

在另一优选例中，所述抗菌药物为抗金黄色葡萄球菌的药物。

本发明的第二方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的应用，用于制备催化酶CrtN抑制剂，或用于制备抑制金黄色色素合成的药物，

式中，Ar为C6-C10芳基、C1-C6烷基取代的C6-C10芳基。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。

在另一优选例中，Ar为苯基、萘基、C1-C6烷基取代的苯基。

本发明的第三方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，

式中，Ar为R₁为C2-C6烷基，R₂为氢；

或R₁、R₂与相邻的碳原子共同形成C6-C10芳基。

在另一优选例中，R₁为C3-C5烷基，R₂为氢；

或R₁、R₂与相邻的碳原子共同形成苯环。

在另一优选例中，式I化合物药学上可接受的盐为盐酸盐，选自：

本发明的第四方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(a)式II化合物与式III化合物反应生成式I化合物；以及任选地