[发明专利]用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物

说明书

本申请是申请日为2006年3月16日、发明名称为“用于治疗癌症的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物”的中国专利申请No.200680016708.X的分案申请。

本发明涉及化合物，它们的制备和它们在治疗癌症中的应用。具体而言，尽管不是排他的，本发明涉及在治疗人的白血病中有用的化合物。

已知一些修饰的嘌呤核苷显示有效的生物性质，包括化学治疗潜能。已知的临床抗癌剂包括克拉曲滨和氟达拉滨，还有处在临床开发的氯法拉滨(clofarabine)。

下面的式显示克拉曲滨，异克拉曲滨(isocladribine)，氟达拉滨和氯法拉滨的化学结构：

X＝NH₂，Y＝C1克拉曲滨        X＝NH₂，Y＝F，氟达拉滨

X＝Cl，Y＝NH₂′异克拉曲滨′                 X＝NH₂，Y＝Cl氯法拉滨

克拉曲滨是有用但有毒的药物。其通过输注给药以治疗白血病，具体而言多毛细胞白血病(BNF，2004)。其还用于使用烷化剂的标准方案治疗失败的患者中的慢性淋巴细胞白血病。

氟达拉滨得到许可用于治疗晚期B-细胞慢性淋巴细胞白血病。

在美国，氯法拉滨是在小儿成淋巴细胞白血病中的第三线治疗并且在急性骨髓性白血病中具有活性。

已知克拉曲滨的结构异构体，上述的′异克拉曲滨′是合成中间体，但是其生物性质尚未报道。

如对于所有的核苷类似物，这些试剂需要对于它们的生物活性磷酸酯形式的细胞内激酶介导的激活。考虑到它们的较差膜通透性，预先形成的磷酸酯通常不能用在治疗中。事实上，仅为了加强水溶性，通常将氟达拉滨以其游离的5′-单磷酸酯形式进行施用，但是其仅作为核苷前药。

本发明的一个目标是，提供这样的化合物，其在应用中具有增加的治疗潜能，具体而言是对于癌症如白血病的治疗潜能。

按照本发明的第一个方面，提供式I的化合物：

其中:X和Z分别独立地选自H，OH，F，Cl，Br，I，C_1-6烷基和NR₅R₆，其中每个R₅和R₆独立地选自H和C_1-6烷基；

Y选自H，OH，F，Cl，Br，I，C_1-6烷基，C_2-8炔基和NR₅R₆，其中每个R₅和R₆独立地选自H和C_1-6烷基；

T和T′分别独立地选自H，F和OH，条件是T和T′只有一个可以是OH；

Q选自O，S和CR₇R₈，其中R₇和R₈独立地选自H和C_1-6烷基；

Ar选自C_6-30芳基和C_6-30杂芳基，其每个被任选取代；

R₁和R₂分别独立地选自H，和由下列各项组成的组：C_1-20烷基，C_2-20烯基，C_1-20烷氧基，C_1-20烷氧基C_1-20烷基，C_1-20烷氧基C_6-30芳基，C_2-20炔基，C_3-20环烷基C_6-30芳基，C_6-30芳氧基，C_5-20杂环基，其中任一个被任选取代；且