[发明专利]一种制备右美沙芬的方法

说明书

技术领域

本发明涉及原料药和中间体的合成路线设计以及制备技术领域，具体而言，涉及一种中枢性镇咳药物右美沙芬及其中间体的制备方法。

背景技术

右美沙芬是一种非鸦片类中枢性镇咳药物，为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋体。右美沙芬通过直接作用于脑髓的咳嗽中枢抑制反射性咳嗽，是一种强力中枢性镇咳药，其镇咳强度和可待因相似，但成瘾性和耐药性较低，具有镇咳性强，起效较快，持续时间长，副作用较小等优点。美国食品及药物管理局于1958年批准右美沙芬可以不需要医生处方而作为镇咳药销售，同时右美沙芬也是我国需要重点发展的药品之一。其化学结构如下：

中国专利申请CN201310041846，CN201310051880，CN201210405684以及CN20120516024以及文献[今日药学，2008,18(4)，63-64]介绍了右美沙芬的合成路线，其右美沙芬的制备工艺路线大都是通过类似的方法制备的：

该方法的路线中都涉及到通过具有光学纯的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅶ)，在酸性条件下进行关环，得到中间体ent-3-羟基-17-甲基吗喃(Ⅶ-1)，最后对酚羟基进行甲基化，便得到目标产物右美沙芬(Ⅰ)。

在传统的合成路线中，具有光学纯中间体(Ⅶ)的合成路线是通过对消旋的1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ-1)进行手性拆分得到的，该方法不仅大大降低收率，并且操作复杂繁琐，产生大量废液废渣，不利于环境保护；最后一步中还要进行酚羟基甲基化处理，常用碘甲烷，硫酸二甲酯等高毒性甲基化试剂。也有报道采用选择性好的特殊甲基化试剂，如三甲基苯基氢氧化铵，但特殊甲基化试剂价格高，难以获得，收率低，并且产生毒性物质N,N-二甲基苯胺等缺点，因此也不适合应用于工业化生产。

因此，本领域尚需提供一种操作简单，后处理简便，无毒性残留物以及总收率高的右美沙芬的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单，后处理简便，无毒性残留物以及总收率高的右美沙芬的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备方法，其特征在于，包括步骤：

在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：

其中，所述的催化剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF₂、Cp₂TiF₂、Cp₂Ti(p-ClC₆H₄O)₂、(R,R)-(EBTHI)TiCl₂。

在另一优选例中，所述方法制备得到(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8- 六氢异喹啉的ee值为≥92％，较佳地为≥95％，更佳地为≥98％，最佳地为≥99％。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：THF、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，较佳地为THF；和/或

所述的还原剂选自下组：苯硅烷、二乙基硅烷、二苯基硅烷、苯基甲氧基硅烷、苯基二甲氧基硅烷、三氯硅烷、聚甲基氢硅氧烷；

所述反应在吡咯烷存在下进行；较佳地，所述式(V)化合物和吡咯烷的摩尔比为10:0.5～2，更佳地为10:0.8～1.2；

所述的反应在甲醇存在下进行；较佳地，所述式(V)化合物和甲醇的摩尔比为10:0.5～2，较佳地为10:0.8～1.2。

在另一优选例中，所述的步骤中，式(V)化合物和所述催化剂的摩尔比为80～120:1，较佳地为85-105:1。

在另一优选例中，所述式(V)化合物和苯硅烷的摩尔比为1:1-3，较佳地为1:1～2。

在另一优选例中，所述的反应温度为10-80℃，较佳地为20(室温)-60℃。

在另一优选例中，所述的反应时间为3-8h。

在另一优选例中，所述反应的产物用40-60％的氢溴酸进行处理，得到结晶的式(VI)化合物。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤：