[发明专利]一种制备右美沙芬的方法

权利要求书

1.一种式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的制备方法，其特征在于，包括步骤：

在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：

其中，所述的催化剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF₂；所述的还原剂选自下组：苯硅烷、苯基甲氧基硅烷，或其组合；且制备得到(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉的ee值为≥92％。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自下组：THF、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；和/或

所述反应在吡咯烷存在下进行；

所述的反应在甲醇存在下进行。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物和吡咯烷的摩尔比为10:0.5～2。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物和甲醇的摩尔比为10:0.5～2。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物和吡咯烷的摩尔比为10:0.8～1.2。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(V)化合物和甲醇的摩尔比为10:0.8～1.2。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：

(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物进行关环反应，得到式(V)化合物：

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，

所述的反应在缩合剂存在下进行；且所述的缩合剂选自下组：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺；和/或

所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF；和/或

所述的反应在4-N,N-二甲基吡啶存在下进行；和/或

所述反应的温度为0～60℃；和/或

所述反应的时间为5-12h。

9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的关环反应在酸性脱水剂存在下进行。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的酸性脱水剂选自下组：三氯氧磷，三氯化磷，五氯化磷，多聚磷酸。

11.一种式(I)所示的右美沙芬的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(a)在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式(Ⅴ)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉进行还原反应，得到式(Ⅵ)所示的(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉：

其中，所述的催化剂选自下组：(R,R)-(EBTHI)TiF₂；所述的还原剂选自下组：苯硅烷、苯基甲氧基硅烷，或其组合；

(b)在惰性溶剂中，用式(VI)化合物与甲基化试剂和还原剂反应，得到式(VII)化合物：

(c)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式(VII)化合物进行环化反应，得到右美沙芬(I)：

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的式(V)化合物是通过以下方法制备的：

在惰性溶剂中，用式(IV)化合物进行关环反应，得到式(V)化合物：

13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：

在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物：