[发明专利]治疗外周血管病的方法和组合物

说明书

本申请为申请号为200680006989.0的申请的分案申请，优先权为2005年3月4日；国际申请号PCT/JP2006/304667；国际公开号WO2006/093348；国际公开日2006年9月8日。

技术领域

本发明涉及用一种特殊的前列腺素化合物治疗哺乳动物的外周血管病的方法。本发明还涉及可用于该方法的组合物。

背景技术

血管病常常是血管系统中灌注减少或是对血管的物理或生物化学损伤的结果。

外周血管病(PVD)被定义为在四肢的血管变窄时常常遇到的血管疾病。这些疾病有两个主要类型：功能性疾病，它与血管中的缺陷无关，而是由诸如冷、应激或吸烟等刺激造成；以及由脉管系统内的结构缺陷，例如动脉粥样硬化损伤、局部炎症或创伤性损伤，造成的器官性疾病。这会导致血管堵塞，迷行血流，并最终造成组织缺血。

临床上更重要的一种PVD形式是外周动脉病(PAD)。PAD常常利用血管成形术和植入支架或者利用动脉分流术来治疗。临床表现取决于堵塞的血管的位置。例如，向肠供血的动脉变窄会由于堵塞的血管不能满足消化和吸收过程的氧需求增加而产生下腹部严重的餐后疼痛。严重时这种缺血会导致肠坏死。类似地，腿部的PAD能造成间歇性疼痛，经常是在小腿肚，随活动发生和消失。这种疾病被称作间歇性跛行(IC)，并且能发展成在休息时持续疼痛，缺血性溃疡，甚至截肢。

外周血管病还表现为肾动脉的粥样硬化性狭窄，它会导致肾缺血和肾功能不良。

血管病及其并发症在其中非常常见的一种疾病是糖尿病。

糖尿病造成多种生理学和解剖学的紊乱，其中最主要的是身体不能正常地利用葡萄糖，这造成高血糖。慢性糖尿病会导致血管系统的并发症，这包括动脉粥样硬化，与大和中等尺寸的血管有关的反常(大血管病变)和与小血管例如小动脉和毛细血管有关的反常(微血管病变)。

糖尿病患者由于该疾病的已确定的长期并发症，包括神经功能受损(神经病变)和/或缺血，其发生一种或多种足部溃疡的危险增高。

局部组织缺血是造成糖尿病足部溃疡的一个关键因素。除了大血管病以外，糖尿病患者的皮肤血液灌注还受到至少两种另外方式的威胁。首先，涉及非导管动脉，它们受到动脉粥样硬化过程的不利影响。其次，或许更重要的，是由于微循环控制机制的损伤(小血管病)。通常，当某个身体部分受到某种形式的创伤时，作为身体愈合机制的一部分，该身体部分将会经受血液流动增加。当存在小血管病和缺血时，例如在多种糖尿病的情形，这种自然增加的血流响应显著减小。这一事实，与糖尿病在低水平血流期间于微循环系统中形成血块(血栓形成)的倾向一起，被认为是溃疡发病机制中的重要因素。

神经病是描述导致神经系统功能不良的一种疾病过程的通称，并且是糖尿病的主要并发症之一，无论是其症状疗法或是防止神经功能的逐步衰退，都还没有很可靠的疗法。

由糖尿病引起的毛细血管的增厚和渗漏主要影响眼(视网膜病变)和肾(肾病变)。糖尿病引起的毛细血管的增厚和渗漏还与皮肤病及神经系统障碍(神经病)有关。与糖尿病有关的眼病是非增生性糖尿病视网膜病，增生性糖尿病视网膜病，糖尿病性黄斑病变，青光眼，白内障等。

其它一些疾病，虽然不知道是否与糖尿病有关，但在对外周血管系统的生理影响方面相似。这些疾病包括Raynaud综合症，CREST综合症，自身免疫病例如红斑病，类风湿病等。

前列腺素(以后称作PG)是有机羧酸类的成员，它们被包含在人类或其它哺乳动物的组织或器官中，显示出广范围的生理活性。自然界中发现的PG(原生的PG)一般具有式(A)中所示的前列腺烷酸骨架：

另一方面，原生PG的一些合成类似物具有改变的骨架。原始PG根据5元环部分的结构被分成PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并根据碳链部分不饱和键的数目和位置进一步分成以下三类：

下标1：13，14-不饱和的-15-OH

下标2：5，6和13，14-双不饱和的-15-OH

下标3：5，6-、13，14-和17，18-三不饱和的-15-OH。

另外，根据第9位上羧基的构型，PGF被分成α型(羟基是α-构型的羟基)和β型(羟基是β构型)。