[发明专利]短效苯并二氮杂*盐及其多晶型

说明书

本申请是申请号为200780028964.5、申请日为2007年7月10日、发明名称为“短效苯并二氮杂盐及其多晶型”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及短效苯并二氮杂的盐，以及该盐作为药物，尤其是用于镇静或催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥目的的用途。

背景技术

欧洲专利号1,183,243描述了包括羧酸酯结构部分的短效苯并二氮杂并且通过非特异性组织酯酶钝化。器官非依赖性清除机理预测是这些苯并二氮杂的特性，从而提供更可预测和可再现的药效分布型。该化合物适合于治疗目的，包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥目的。该化合物是短效CNS抑制剂，它们可用于按以下临床设定中静脉内地给药：围手术期事件中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂或止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静。

EP1,183,243中公开的化合物之一（在实施例Ic-8，36页）是3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮杂-4-基]丙酸甲酯，如下面通式（I）所示：

虽然通式（I）的游离碱当在5℃下储存时稳定，但是观察到在40℃/75%相对湿度（开放）下储存的样品潮解，颜色变成黄色到橙色，并且相对于初始含量显示显著的含量降低（参见下面实施例1）。

发明内容

现已令人惊奇地发现，通式（I）的化合物形成高度结晶的单（苯并磺酸）苯磺酸盐，它们容易地从一定范围的药物可接受的溶剂离析并且显示良好的热稳定性、低的吸湿性和高的水溶性。

根据本发明，提供了以下通式（I）的化合物的苯磺酸盐。优选地，该盐是结晶盐。优选地，该结晶盐具有1:1的通式（I）的化合物:苯磺酸盐的化学计量。苯磺酸盐的多晶型物的制备和表征在下面实施例中描述。

根据本发明，提供了通式（I）的化合物的苯磺酸盐的结晶多晶型物（在此表示为苯磺酸盐1型），它显示在大约7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7或15.6度2θ处包括特征峰的X射线粉末衍射（XRPD）图案。

优选地，该苯磺酸盐1型结晶多晶型物显示在大约7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7和15.6度2θ处包括特征峰的XRPD图案。

更优选，苯磺酸盐1型结晶多晶型物显示XRPD图案，该XRPD图案在：7.25（10.60）、7.84（72.60）、9.36（12.10）、12.13（32.50）、14.06（48.50）、14.41（74.30）、14.70（50.70）、15.60（26.90）[角度2θ度（百分率相对强度）]处包括特征峰。

优选地，苯磺酸盐1型结晶多晶型物在187-204℃、优选大约191-192℃的范围中具有差示扫描量热法（DSC）开起始熔融温度。

1型的晶体结构在190K处解析（R因数为6.3）。I型具有1:1的化合物:苯磺酸盐的化学计量。它的结晶学不对称单元包含两个独立的化合物分子和两个苯磺酸盐分子。该两个独立的化合物分子在咪唑环上是单质子化的。该晶体结构具有以下单晶尺寸：α=90°,β=97.7880°,γ=90°和P2₁的空间群。该晶体结构在实施例9中进行了更详细地描述，并且结晶学坐标在表17中给出。1型的键长和角度分别在表19和20中给出。

根据本发明，提供了通式（I）的化合物的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物包含具有以下单晶尺寸的晶体：α=90°,β=97.7880°,γ=90°。

根据本发明还提供了通式（I）的化合物的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物具有由表17所示的结构坐标限定的晶体结构。

根据本发明进一步提供了通式（I）的化合物的苯磺酸盐，它具有分别如表19和20所示的键长和角度。

根据本发明进一步提供了通式（I）的化合物的苯磺酸盐的结晶多晶型物（在此表示为苯磺酸盐2型），它显示在大约8.6、10.5、12.0、13.1、14.4或15.9度2θ处包括特征峰的XRPD图案。

优选地，该苯磺酸盐2型结晶多晶型物显示在大约8.6、10.5、12.0、13.1、14.4和15.9度2θ处包括特征峰的XRPD图案。