[发明专利]一种苯甲酸阿格列汀的新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本申请涉及一种苯甲酸阿格列汀的新晶型及其制备方法。属于药物化学合成领域。

背景技术

糖尿病主要有两种类型，命名为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅱ型糖尿病占全世界所有糖尿病的90%，Ⅱ型糖尿病的特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。二肽基肽酶IV（DPP IV）属于蛋白质水解酶的S9Ⅱ肽酶家族,它通过控制胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡糖糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的肠促胰岛素活性，在维持葡糖糖内稳定中起到关键作用。苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，是日本Takeda公司研发的DPP-IV抑制剂，能维持体内GLP-1和GIP的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。

苯甲酸阿格列汀的结构式如式Ⅰ所示，专利WO2005095381中公开了苯甲酸阿格列汀的制备方法。

苯甲酸阿格列汀属水微溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，且具有多晶型现象。

CN101360735公布了其两种晶型，分别定义为A型和无定型1。其中A型X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.44°、10.84°、17.82°、18.75°、25.87°、28.52°的位置对应有特征衍射峰。

CN103242291A公开了一种阿格列汀和苯甲酸在乙醇溶剂中获得苯甲酸阿格列汀多晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.4°、15.2°、18.7°、20.9°、27.6°的位置对应有特征衍射峰。

CN103172615A公开了一种阿格列汀和苯甲酸在四氢呋喃溶剂中反应获得苯甲酸阿格列汀多晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为9.36°、10.78°、15.14°、17.76°、16.68°、20.02°、20.84°、21.08°、21.40°、21.76°的位置对应有特征衍射峰。

本申请在研究苯甲酸阿格列汀晶型的过程中，制备出苯甲酸阿格列汀的的另一种新晶型，它具有明显的区别于现有苯甲酸阿格列汀晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯甲酸阿格列汀的新晶型，该晶型制备方法简单，化学稳定性优良。

本发明所述的苯甲酸阿格列汀的新晶型，命名为苯甲酸阿格列汀多晶型B，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为8.1°、12.8°、16.2°、23.7°、24.4°、26.8°的位置对应有特征衍射峰。

上述的本发明所述的苯甲酸阿格列汀多晶型B，其进一步包括在2θ值约为4.0°、10.1°、11.6°、15.1°、16.6°、17.2°、18.2°、19.4°、19.8°、20.3°、20.9°、21.6°、22.5°、23.1°、24.0°、24.7°、25.0°、25.5°、27.4°、27.8°、28.6°、29.4°、32.5°、33.2°、35.1°、36.0°、37.4°的位置对应有特征衍射峰。

本发明的苯甲酸阿格列汀多晶型B，熔点为180～182℃，具有如说明书附图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

本申请将具有上述特征的苯甲酸阿格列汀新晶型定义为苯甲酸阿格列汀的多晶型B。其明显不同于现有技术已经得到的苯甲酸阿格列汀的多晶型，在X-射线粉末衍射图谱上，在2θ值为9.4°附近也没有特征峰出现。

本发明还提供一种苯甲酸阿格列汀，其中具有上述特征的苯甲酸阿格列汀的多晶型B质量含量不低于75%，优选不低于85%，更优选不低于95%。

本发明的苯甲酸阿格列汀多晶型B的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本理学电机RIGAKUD/MAX2550/PC型多晶X衍射仪的CuKα源测定完成。“环境温度”一般是0～40℃，“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。

本发明的苯甲酸阿格列汀多晶型B的代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图1中，DSC图谱列于附图2中，TGA图谱列于附图3中。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是，在测试过程中，由于受到多种因素（如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等）的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。