[发明专利]盐酸氯卡色林在制备抑制阿片类物质成瘾和戒断反应的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于用于治疗吗啡和其它阿片类物质的成瘾和戒断行为的药物领域，具体涉及一种临床药物在用于治疗吗啡和其它阿片类物质成瘾和戒断行为的新用途。

背景技术

阿片类物质成瘾的危害和机制

阿片类药物吗啡及其化学合成衍生物海洛因的滥用和成瘾已经成为全球关注的医学和社会问题。阿片类药物和毒品泛滥已成为我国以及许多其他国家特别是西南亚、中亚、东南欧和北美洲等地区日益严重的社会问题（World Drug Report2013，United Nations Office on Drugs and Crime）。中国的吸毒人群以滥用海洛因等阿片类毒品为主，截至2012年底，全国累计登记吸毒人员209.8万名，其中滥用阿片类毒品人员127.2万名、占60.6%(2013年中国禁毒报告,国家禁毒委员会办公室、公安部禁毒局)。阿片类毒品成瘾严重损害了患者的身心健康、增加家庭和社会负担和诱发了各种违法犯罪活动，寻找安全有效、能迅速脱毒和戒毒，预防复发的药物是神经药理学家面临的一个挑战。

药物成瘾是以不由自主、不择手段和不计后果地摄取某种物质为特征的慢性、复发性疾病。诱发成瘾的原因包括正性强化因素（精神欣快感、奖赏效应）、负性强化因素（逃避现实、减轻戒断症状）及条件性强化因素（应激、环境）。负性强化因素主要与成瘾物质造成的躯体依赖有关，而正性强化因素及条件性强化因素则与药物造成的心理依赖及脱瘾后的复吸密切相关。目前对于阿片类物质造成的心理依赖及脱瘾后的高复吸率的发生机制尚不清楚，临床上至今尚无理想的解决办法。

吗啡作用于脑内内源性阿片肽μ、κ和δ等受体，μ受体是引起成瘾性首要的受体，μ受体基因敲除的小鼠对吗啡不再产生依赖（Matthes et al.,1996），κ和δ受体也与成瘾性有关。在生理条件下，这些受体调控细胞内相应信号转导通路，从而维持细胞正常代谢和生理稳态。大量和长时间应用吗啡和外源性阿片类物质遏制了内源性阿片肽的形成和释放、阿片受体耐受性增加、敏感性下降，致使用药量越来越大，同时细胞生理稳态失衡。一旦停药，内源性阿片肽的供应以及受体功能恢复远远不能满足需求，导致躯体去甲肾上腺素（NA）、乙酰胆碱（Ach）递质系统功能亢进，机体功能状态遂严重紊乱，从而产生戒断反应。

阿片类物质引起的强大的精神奖赏效应是其毒瘾形成、维持、复发以及强迫性觅药行为的基础。中脑边缘系统多巴胺奖赏系统与吗啡成瘾的形成和强化密切相关，中脑腹侧被盖区（VTA）DA能神经元投射到伏膈核（NAc），内侧前额叶皮层（PFC）等脑区。目前认为成瘾物质增加VTA DA神经元兴奋性，导致NAcDA水平增加是产生成瘾行为的基础。正常情况下，VTA区的DA能神经元的活动受到GABA能神经元的紧张性抑制，而GABA能神经元上存在μ受体，当吗啡与μ受体激动剂结合后，可抑制GABA能神经元。减少GABA的释放，取消对于DA能神经元的紧张性抑制,使释放到NAc区的DA量增加，作用于D1受体从而完成阿片的奖赏效应，此外阿片类物质还可通过NAc区的相应阿片受体，增加DA释放产生直接效应（Poulin et al.,2009）。除DA外，NE、5-HT和兴奋性氨基酸递质系统也参与吗啡等阿片类物质成瘾、依赖、耐受和戒断反应。

吗啡等阿片类物质成瘾的药物治疗进展

目前主要的治疗手段为用阿片受体激动剂的替代药物递减疗法，其治疗的原理为用半衰期长、成瘾性较低的阿片μ受体激动剂来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失，其代表性药物有美沙酮（methadone）及丁丙诺啡（buprenorphine）等进行维持治疗，其治疗作用的实质是以一种成瘾潜力较小的药物替代外源性阿片或阻断阿片受体，这种疗法必将造成新的药瘾。

美沙酮是合成的阿片受体激动剂，具有吗啡样的药理作用，其与阿片受体亲和力大，起效慢，成瘾潜力小，维持时间长，作用时间可维持24小时。减轻求药心理和强迫性用药，能降低复吸率，促进行为治疗，并使患者能够专注于维持关系和日常工作等。耐受性和依赖性发生较慢，戒断症状较轻，且口服效果良好，上述特点是美沙酮成为替代递减疗法的主要用药。口服美沙酮可控制戒断症状，但剂量递减或停用会引起不同程度的戒断症状，然而长时间使用阿片类药物可以产生以瘾代瘾，产生依赖和轻度耐受性不宜长时间使用。左旋α乙酰美沙酮是一种更长效的美沙酮衍生物，因涉及心律问题（QT间期延长）而被美国食品药品管理局限制使用。