[发明专利]粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用有效
申请号: | 201410116551.4 | 申请日: | 2014-03-26 |
公开(公告)号: | CN103910740A | 公开(公告)日: | 2014-07-09 |
发明(设计)人: | 刘玉法;张萌;毛霏霏;陈冬梅;张金娥 | 申请(专利权)人: | 山东师范大学 |
主分类号: | C07D491/18 | 分类号: | C07D491/18;A61K31/4748;A61P35/00 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 防己 衍生物 及其 制备 方法 肿瘤 药物 中的 应用 | ||
技术领域
本发明涉及一种新型粉防己碱衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物制备中的应用。
背景技术
粉防己碱(Tetrandrine),又称汉防己碱或汉防己甲素,属双苄基异喹啉类化合物,临床上主要用于风湿痛、关节痛、神经痛,亦用于矽肺病。汉肌松(碘化二甲基粉防己碱,是粉防己碱的季铵盐)是一种横纹肌松弛药,临床上可用于外科手术中使横纹肌松弛。实验研究证明,粉防己碱在抗肺癌、慢性粒细胞白血病、肝癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用,其机制与逆转多药耐药、诱导细胞凋亡、放疗增敏、抑制肿瘤血管形成有关。通过体外实验证明(徐萌,等.汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究[J].新中医,2006,38(6):90),汉防己碱作用于耐药肺癌细胞后,耐药指数(RF)由用阿霉素时的5.43降至1.89,说明汉防己碱可以逆转GLC-82/ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。汉防己碱可以诱导细胞凋亡(①荆绪斌,等.汉防己甲素诱导肝癌细胞氧化损伤的实验研究[J].临床肝胆病杂志,2002,8(6):366;②Quan ri Jin,et al.etrandrine cytotoxicity and its dual effect on oxidative stress-induced apoptosis through modulating cellular redox states in Neuro-2a mouse neuroblastoma cells[J].Life Sciences,2002,71(17):2053;③李巍松,等.汉防己甲素诱导神经母细胞瘤株TGW凋亡作用的实验研究[J].临床儿科杂志,2006,24(6):512)。已申请专利的粉防己碱主要有如下几种,粉防己碱在制备防治肝脏损伤的药物中的用途(CN101199529),汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1720232),含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用(CN1785192),粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用(CN102274227A),粉防己碱在制备抑制肝星状细胞迁移的药物中的应用(201110274644.6),汉防己碱和汉防己碱化合物合成和应用(CN1328280C),粉防己碱有机酸盐及制备方法和应用(CN1504469),含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用(200910129319.3),5-取代粉防己碱类化合物及其在制备抗癌药增敏剂中的用途(CN102875560A),一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途(CN102898433A),双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物(CN1293196),双苄基异喹啉-(7-0-11')-单醚键生物碱衍生物及类似物在治疗纤维化有关疾病中的用途(03136949.9),双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用(200810061688.9),双苄基异喹啉类生物碱的新用途(200810223901.1),双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(200910272626.7),双苄基异喹啉衍生物及其制备和用途(201010542104.7),双苄基异喹啉类化合物或其在药学上可接受的盐在制备改善睡眠的药品或保健品中的应用(201110066105.3),通式Ⅰ所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的新用途(201210061676.2)。在这些文献报道中虽然有相关抗肝癌和直肠癌活性,但其有效剂量较大,对正常细胞的毒性较大,副作用强。
结、直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,严重威胁着人类的健康,全世界结、直肠癌的发病率处于恶性肿瘤的第三位,每年约有120万例新增患者,目前主要的治疗方法为(1)外科手术治疗;(2)化疗。对于初始不可切除的结、直肠癌,需在术前接受化疗,使局部肿瘤缩小,控制转移率,使之有利于手术操作。目前,临床上应用于结、直肠癌治疗的药物品种少且疗效不佳,主要的治疗药物有5-氟尿嘧啶,奥沙利铂和伊立替康,分子靶向药物主要为抗血管生成(VEGF)的贝伐单抗和抗表皮生长因子受体(EGFR)的西妥昔单抗。但结、直肠癌患者中只有K-RAS基因为野生型的病例对西妥昔单抗敏感,因此患者在接受西妥昔单抗治疗前需要进行基因检测。因此,研究开发新疗效更好的抗结、直肠癌瘤药物是非常有必要的。
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