[发明专利]利用具有溶胶‑凝胶转变特性的聚合物制备微球的方法以及由此制备的微球

说明书

技术领域

本发明涉及利用具有溶胶-凝胶转变特性(sol-gel transition property)的聚合物制备微球的方法以及由此制备的微球；更具体地说，本发明涉及利用具有溶胶-凝胶转变特性的聚合物制备微球的方法以及由此制备的微球，通过利用具有溶胶-凝胶制备特性的聚合物作为包含在水性介质中的表面活性剂，所述水性介质中注入初级乳液(primary emulsion)，并利用作为表面活性剂的聚合物的溶胶-凝胶特性来使注入初级乳液后形成的二级乳液胶凝化，这样能防止载体聚合物溶液中的溶剂在微球形成期间快速扩散入水性介质，以便降低微球的孔隙率，降低微球的表面粗糙度，从而获得具有球状形貌的微球，并且能提高生物活性物质的包封率(encapsulation ratio)。

背景技术

作为颗粒制备技术，通用制备方法包括双乳化法(W/O/W)、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体(SCF)法，等等。近年来，开发了制备单分散颗粒(monodispersed particle)的方法，借助该方法能制备均匀的颗粒。

双乳化法的代表性例子包括制备细颗粒的方法，包括将生物可降解的载体溶解在溶剂中并将水溶性药物溶解于水相以形成初级乳液，然后将初级乳液注射入溶解有聚(乙烯醇)(PVA)的二级溶液以形成颗粒。武田公司(Takeda corporation)注册了关于双乳化法的专利(US 4652441)，并在大规模生产和商业化后提交了许多关于双乳化法的其它专利申请。具体地说，现已开发了制备细颗粒的方法，通过优化构成细颗粒的聚合物的组成、分子量、末端基团改变等特征，使药物的包封率得到提高并表现出初始释放控制(initial release control)，就包裹水溶性药物而言，这些方法是已知的最适合方法。然而，就缺点而言，颗粒因为制备过程中的温度、浓度和搅拌速度而显示出一定孔隙率，从而导致初始药物释放率升高而药物包封率降低。此外，就溶解聚合物的溶剂而言，利用了具有高毒性的二氯甲烷，而其水溶性低到20g/L(20℃)。由于要利用水溶性低的有机溶剂来有效包裹水溶性药物，因此用于溶解聚合物的可选溶剂十分有限。

至于相分离法，第一个专利提交于1984年(US 4460563)，其相关的产品包括Somatuline LA。该相分离法是一种分离方法，包括在含硅油等的凝聚层(coacervate)中形成初级乳液，然后通过固化聚合物来形成颗粒。近年来，相分离法的技术趋势是根据凝聚层的pH、温度和组成来控制细颗粒的粒径、包封率等等。相分离法的优点在于可仅仅通过控制化学组成来控制粒径而无需专门的设备。然而，其缺点在于需要利用大量的溶剂，在形成凝聚层时参数过多。

喷雾法是通过在热空气中喷雾初级乳液而形成细颗粒的方法。阿克美斯公司(Alkermes Corporation)开发了这样一种方法，在热空气中喷雾初级乳液以弥补所用的包裹药物有限的不足，利用LN2猝灭，用乙醇提取。开发出冷冻-喷雾干燥法之后，迄今为止又开发了类似的技术。现已开发了各种形状的喷嘴，利用喷雾器、电极、超声波仪等也可形成细小且均匀的颗粒。喷雾干燥法的优点在于易于大规模生产颗粒，但其缺点在于其难以形成球状形貌颗粒，并且除了在冷冻-喷雾干燥法中，初级乳液需要在热空气中喷雾。

超临界流体(SCF)提取方法是利用代表性的超临界流体CO₂作为反溶剂，将初级乳液与超临界流体一起喷雾的技术。SCF提取方法的优点在于其环境友好，不需要除去残留溶剂等额外步骤，但缺点在于其在大规模生产中难以控制粒径分布。

当采用常规双乳化法制备颗粒时，通过将初级乳液注入水性介质并将初级乳液中所用的溶剂分散入该水性介质以形成颗粒的步骤在制备颗粒中至关重要。在该步骤中，溶剂分散入水性介质的速度决定了细颗粒的粒径、孔隙率、表面粗糙度、包封率等特性。溶剂的类型、溶剂的水溶性、水性介质的温度以及形成水性介质的表面活性剂的种类、浓度、搅拌速度等特性决定了溶剂分散速度。