[发明专利]合成特拉匹韦的中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及合成特拉匹韦的中间体及其制备方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,简称为HCV)引起慢性肝炎并进而发展为肝硬化和肝细胞癌的主要病原体之一，全世界人群中丙型肝炎病毒感染率在0.1%～10%。在中国HCV的感染率为3.2%，即大约3800万人口丙型肝炎病毒携带者。近年来，中国丙型肝炎的诊断率在不断提高以及丙型肝炎新报告病例也持续增加；HCV感染后，病情隐匿，而50%～80%会转变成慢性肝炎，如不采取合理治疗，其中10%～30%的患者极可能在10～20年后发展为肝硬化，而1%～3%会发展为原发性肝癌，从而严重危害患者健康乃至生命。

感染人体免疫缺陷病毒(HIV，或称为AIDS艾滋病毒)和乙型肝炎病毒(HBV)的患者尚可有核苷类逆转录酶抑制剂进行治疗，而对于HCV，目前仍缺乏有效的预防疫苗，而近20年的治疗方法主要为干扰素(IFN-α)或聚乙二醇修饰的长效IFN-α与广谱抗病毒药物利巴韦林的联合使用，该疗法针对基因Ⅱ型和Ш型患者疗效较为显著，但仅对40%左右的Ⅰ型患者有效，此外皮疹等严重不良反应也影响了其使用。寻找HCV特定靶向抗病毒治疗药物是抗HCV研究的重要方向，随着以丝氨酸蛋白酶HCV NS3/4A为靶标的抑制剂特拉匹韦(Telaprevir)与IFN-α和利巴韦林在临床上的联合应用，HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂越来越成为研究热点。

专利WO02/18369公开了用于治疗HCV感染的蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的系列化合物以及合成这些化合物的中间体，其中，(1S,3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸[(1S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxylic acid]，或化合物1]是合成特拉匹韦以及其类似物的一个关键中间体。该篇专利公开的制备方法存在多个不足：操作繁琐且在关键制备步骤中使用了危险试剂易爆物钠氢(NaH)、剧毒试剂二硫化碳及碘甲烷；参考路线II。在路线II中得到的化合物11经过脱去N-苄氧羰基、以及羧酸酯水解两步反应可制备得到特拉匹韦的关键中间体1。

专利WO07/109023中报道了用于制备化合物1的初始原料外消旋-八氢环戊二烯并[c]吡咯(化合物2)是由生物方法合成，因此制备价格昂贵。

对于(1S，3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(化合物1)，其作为合成特拉匹韦以及其类似物的一个关键中间体，仍然迫切地希望获得更安全、高产率及低成本的符合工业化生产的制备方法。

文献J.Org.Chem.,Vol.59,2773-2778页中提供了外消旋化合物6的制备路线，以噻唑衍生物9作为起始原料，经过三步反应可制备得到化合物6。

发明内容

本发明旨在提供一种用于合成(1S，3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(化合物1)的中间体-化合物b及其制备方法，通过该中间体可以较为容易地合成得到化合物1，参见路线IV。

化合物a可以参考路线III的方法制备得到化合物d(R²=Et,为化合物6)，通过对化合物d上N-保护，可以制备得到化合物a，参见路线V。

本发明提供了一类化合物b，所述化合物b是一类至今未被文献报道过的新化合物，在其结构通式中，R¹选自苄氧羰酰基(缩写为Cbz)或叔丁氧羰基(缩写为Boc)，优选苄氧羰酰基；R²选自C1-C4的烷基，优选为Me、Et，更优选为Et。

本发明提供了一类化合物b制备方法，包括将化合物a与1,2-乙二硫醇在适当溶剂中、并在酸催化剂存在下反应得到化合物b；具体地，反应条件为：反应温度为10°-50°，适当溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃，酸催化剂选自甲基苯磺酸或三氟化硼乙醚；见路线I。

在一种优选实施方式中，适当溶剂为二氯甲烷。更优选地，溶剂使用的量为1g化合物a采用8-10mL溶剂。

在一种优选实施方式中，酸催化剂为三氟化硼乙醚。更优选地，化合物a/酸催化剂用量的合适摩尔比为1.5-2.0。

在一种优选实施方式中，所述化合物a/1,2-乙二硫醇的摩尔比为1:1-1:1.5。