[发明专利]一种铂（Ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种铂（Ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及用途。

背景技术

顺铂（Cisplatin）自发现以来，作为抗肿瘤药已在临床上广泛应用于各种实体瘤的治疗，对于泌尿生殖癌、鼻咽癌、头颈部癌、肺癌等多种癌症疗效显著。然而，顺铂存在肾毒性、神经毒性、耳毒性、胃肠道等不良反应，严重的毒副作用限制了该药的剂量和长期用药。作为第二代铂类抗癌药的卡铂（Carboplatin，又名碳铂）其抗癌谱与顺铂相似，毒副作用明显低于顺铂，但是药效较顺铂略差，且有交叉耐药性，并且依然存在骨髓抑制。因此，寻找高效、低毒的铂类抗癌药物依然是国内外抗癌药物研发的热点。

据报道，近年来有多种铂类抗癌药物进入临床试验，如Zeniplatin、Sebriplatin、Ormaplatin、Iproplatin、JM-20、PHIC等。但这些新的铂类化合物多因水中溶解度差、抗肿瘤株与顺铂大致相同，无更广的抗瘤谱，毒副作用大等原因未能进入临床应用。尽管如此，铂类化合物由于其抗癌机制独特，作用谱广，毒性谱与许多天然和有机合成药物不同，对其进行修饰和改进，进而开发成为抗癌药物的研究从未停止。

专利（JP昭59-222497）公开了一种具有抗癌作用的铂类衍生物奈达铂（顺式-乙醇酸-二氨合铂（Ⅱ）），其结构与本发明差异很大。本发明是一项开拓性发明，具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有铂类衍生物抗癌药物的水溶性差、毒副作用强、广谱性不高等缺陷，而提供一种铂（Ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的铂（Ⅱ）配合物，水溶性好，毒性低，制备简易，具有高效抗肿瘤活性。

本发明提供了一种铂（Ⅱ）配合物I，其结构如下：

其中，R₁和R₂各自独立地为：氢或被C_1～12烃基取代的羟基；或者，R₁和R₂相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环。

所述的R₁优选氢。

所述的R₂优选氢。

所述的R₁或R₂中，所述的C_1-12烃基优选C_1-6烃基。

所述的R₁或R₂中，所述的3～12元饱和或不饱和的碳环优选4～8元饱和或不饱和的碳环，更优选6元饱和碳环。

所述的铂（Ⅱ）配合物I优选，

R₁和R₂均为氢；

或者，R₁，R₂相互连接且与其相连的碳原子一起形成3～8元的饱和碳环（优选6元饱和碳环）。

所述的铂（Ⅱ）配合物I更优选，顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）；或者，顺式-3-羟基丙烯酸(反式-（-）-1,2-环己二胺)合铂（Ⅱ）（6）。

所述的铂（Ⅱ）配合物I最优选，顺式-3-羟基丙烯酸二氨合铂（Ⅱ）（2）；

本发明还提供了上述铂（Ⅱ）配合物I的制备方法，其包括以下步骤：在水中，将二水二氨合铂硝酸盐（4）与羧酸配体衍生物（5）反应，生成铂（Ⅱ）配合物I；

其中，R₁和R₂各自独立地为：氢或C_1-12烃基；或者，R₁和R₂相互连接且与其相连接的碳原子一起形成3～12元饱和或不饱和的碳环；

R₄为氢或C_1-12烃基。

所述的R₁优选氢。

所述的R₂优选氢。

所述的R₁或R₂中，所述的C_1-12烃基优选C_1-6烃基。

所述的R₁或R₂中，所述的3～12元饱和或不饱和的碳环优选4～8元饱和或不饱和的碳环，更优选6元饱和碳环。

所述的R₄优选C_1-6烃基。所述C_1-6烃基优选乙基。