[发明专利]一种高纯度泊马度胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种高纯度泊马度胺的制备方法。

背景技术

泊马度胺（Pomalidomide）是沙利度胺（Thalidomide）的衍生物，其与沙利度胺具体同样的稳定性，是迄今为止活性最强的免疫调节药物，可调节T细胞并抑制其增殖，通过激活自然杀伤细胞，促进肿瘤细胞的凋亡，发挥免疫调节作用，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤起因于骨髓中的浆细胞，属血癌的一种，主要影响老年人。根据美国国家癌症研究所提供的信息，每年大约有21700名美国人被诊断为多发性骨髓瘤，并且会导致10710人死于该种疾病。美国食品药品管理局（FDA）2013年2月8日批准Pomalyst（泊马度胺）用于其它癌症药物治疗后病情仍有进展的多发性骨髓瘤患者的治疗。

泊马度胺化学名为3-氨基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺，结构式为：

目前已报道的泊马度胺制备方法如下：

专利EP1907373（CN101253163）中公开了多种制备泊马度胺的方法，主要包括：

以2-硝基邻苯二甲酸为原料，先制备邻苯二甲酸酐，再与谷氨酰胺缩合得5-氨基-2-（3-硝基邻苯二甲酰亚胺基）-5-氧代戊酸，经催化氢化和分子内关环得到泊马度胺，该路线从3-硝基邻苯二甲酸酐起三步总收率60%，催化氢化在压力40～50Psi下进行，反应压力较高，安全性较差，同时操作过程复杂，不利于工业化生产。

该专利还报道了以3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐和3-氨基戊二酰亚胺盐酸盐为原料进行缩合，收率为84%，由于两种原料的活性基团均较多，发生副反应的几率较大，放大过程难于控制，同时原料3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐市场供应较少，难以工业化生产。

多个专利（WO2003014315，WO2012149299，WO2006081251，US7629360等）及文献均报道了以3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐为原料，通过缩合，还原制备泊马度胺，缩合反应一般以醋酸为溶剂，还原反应以Pd/C为催化剂，在压力40～60Psi下进行氢化反应，反应压力较高，安全性较差。

专利CN103497174中报道了在常压下进行还原反应，在反应过程中使用Raney-Ni为催化剂，由于Raney-Ni接触空气后极易燃烧，所以此工艺路线存在很大的安全风险，难以实现工业化生产。

G.W.Muller等（Bioorg.Med.Chem.Lett.,9,1625）采用醋酸为溶剂，在回流条件下进行缩合反应，然后以丙酮为溶剂，Pd/C为催化剂进行氢化反应，由于丙酮与还原所生成的胺基发生还原氨化副反应，还原步骤收率仅有15%。

唐玫等（中国医药工业杂志，2009，10，721）采用四氢呋喃为溶剂进行缩合反应，后经铁粉还原得到泊马度胺，缩合反应由于原料反应不完全及四氢呋喃中溶解大量产品导致收率仅有54%，并且所得缩合产品中含有大量未反应完全的中间态，质量较差；在工业生产中铁粉还原过程放热剧烈难于控制，并产生大量铁泥及废水，处理成本较高，存在较大的环境安全隐患。

吴刚等（中国药物化学杂志，2013，2，108）以醋酸钠为碱，在乙酸中进行缩合，后经Pd/C-甲酸铵体系常温常压下还原得到泊马度胺，两步总收率49.8%。泊马度胺为活性药物成分，制药工业对其纯度及杂质含量要求较高，此报道未提及中间体及产品纯度，无法满足制药工业的要求。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简单、安全性好、对环境友好，所得产品纯度高，并且适合工业化生产的高纯度泊马度胺的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的高纯度泊马度胺的制备方法包括按顺序进行的下列步骤：

（1）以甲苯为溶剂，三乙胺为傅酸剂，将作为原料的3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐加热回流分水，然后加入缩合剂N,N'-羰基二咪唑继续进行缩合反应生成3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺；

（2）在有机溶剂中，将上述3-硝基-N-（2,6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺在常压下催化氢化，然后经重结晶得到高纯度的泊马度胺；

合成路线如下所示：

所述的步骤（1）中3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐的摩尔比为1：1.05。