[发明专利]一种盐酸伊立替康复合磷脂组合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸伊立替康复合磷脂组合物、制备方法及其在制备治疗肿瘤或耐药性肿瘤的药物中的用途。

背景技术

盐酸伊立替康(1rinotecan，CPT-11)是半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶I(Topo I)的抑制剂。伊立替康与其活性代谢产物SN-38通过与DNA-Topo-1复合体的稳定结合引起DNA单链的断裂，使DNA产生不可逆的损伤而死亡。伊立替康是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶耐药病例仍有效，而且具有很广的抗肿瘤谱。I期、Ⅱ期临床研究结果表明，该药对化疗抗拒性肿瘤，如非小细胞肺癌、卵巢癌和宫颈癌有肯定疗效；另外它对胃癌、恶性淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、乳腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胰腺癌也有一定疗效。

目前，国内上市的产品为盐酸伊立替康的注射剂，该药抗癌活性强，但不良反应亦较多，常见不良反应为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻，白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小板减少，脱发和乙酰胆碱能综合症，这些不良反应大大限制了该药在临床上的使用。

另外，因盐酸伊立替康结构中的内酯环具有pH依赖性，在碱性、中性甚至弱酸性(如pH大于6时)溶液中会形成无活性的羧酸盐形式，因此在药物进入体内后会有相当一部分药物转化为无活性的羧酸盐形式，从而降低了药效。

而且，多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）是另外一个限制盐酸伊立替康临床应用的主要问题。多药耐药是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。多药耐药是导致抗癌药化疗失败的主要原因。肿瘤的多药耐药会大大降低盐酸伊立替康和其它抗癌药的疗效。

由此看来，目前上市剂型在安全性、有效性及克服多药耐药性方面均存在较大的改进空间，这无疑限制了其在临床上更为广泛地应用。

为了增强药物的靶向性，延长体内滞留时间，增强疗效，降低毒性，美国PharmaEngine公司研发了CPT-11脂质体注射液，目前正在进行Ⅱ期临床试验。在台湾进行的Ⅰ期临床试验结果表明，CPT-11脂质体注射液对晚期顽固性肿瘤受试者呈现出良好的有效性、耐受性和药代动力学特性。

中国专利申请CN101953792A公开了伊立替康长循环纳米脂质体及其制备方法，该专利限定脂质体处方组成为磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188、聚乙二醇类化合物、伊立替康，其制备方法为，将磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188溶于乙醇制备空白脂质体，透析法除硫酸铵，再载药，这一工艺存在以下几个问题：（1）在透析法除硫酸胺过程中容易将泊洛沙姆188和聚乙二醇类化合物如PEG2000一并除掉，造成处方比例改变；（2）透析法所需时间长，难以实现工业大生产；（3）载药过程中需调节脂质体外水相pH到7-7.5，易造成脂质体稳定性差、药物失活等问题。

中国专利申请公开CN102485213A、CN103120645也公开了盐酸伊立替康脂质体及制备方法，但在处方的经济性、合理性，工艺的可放大性、操作简便性，以及药物的安全性及有效性方面仍然存在较多问题，而且上述专利文献均未提及脂质体制剂的体内外稳定性及克服多药耐药问题。

脂质体作为药物载体，既起到了对药物的保护作用，又提高了药物对机体特定部位的靶向性，因此在提高药效方面具有很多优越的特性。然而，脂质体的体内外稳定性限制了脂质体作为药物载体在临床的应用，其不稳定性主要表现在以下三个方面；

（1）脂质体的化学稳定性：构成脂质体的主要成分磷脂易发生氧化水解，造成双分子膜流动性下降，脂质体稳定性降低，药物渗漏加剧；

（2）脂质体的物理稳定性:脂质体属胶体分散系，磷脂膜为对称双分子膜，分子间为弱相互作用(疏水相互作用、范德华力、氢键等)，因而它具有热力学不稳定性，主要表现如下:脂质体膜是动态膜，磷脂分子间不断互换位置，其膜内外物质可自由跨膜交换，且交换是随机的，无选择性;脂质体粒子可自发聚集、沉淀。另外，脂质体膜通常为双层凝胶相,磷脂分子间排列紧密,碳氢链高度有序,膜流动性小,但常因温度、pH值和含水量等因素的变化发生相变和相分离。当发生凝胶相→液晶相(LB→LA)相变,膜分子间隔加大,流动性和通透性显著增加;当发生凝胶相→六角相(LB→HⅠ或HⅡ)相分离,膜上形成孔洞或发生膜融合,所载药物迅速渗漏；