[发明专利]一种酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)是由美国Syntex公司开发的酮咯酸衍生物，并于1990年在意大利首先上市，为非甾体抗炎药，能有效抑制前列腺素(PG)合成，具有镇痛、抗炎、解热及抑制血小板聚集作用。其镇痛作用强度近似阿司匹林，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡，但没有吗啡抑制呼吸和成瘾的缺点，口服和注射均有效。临床适用于需要阿片水平镇痛的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛。传统酮咯酸氨丁三醇注射液的生产工艺中使用氯化钠作为渗透压调节剂，但在临床使用中受到限制，对于临床上需要限制钠盐的患者则不能使用，同时按照酮咯酸氨丁三醇为主药、氯化钠为渗透压调节剂、乙醇为溶液稳定剂及氢氧化钠为pH调节剂的处方制备时，生产的酮咯酸氨丁三醇注射液容易变色，安瓿内壁易出现白点结晶使澄明度检查不合格，同时有关物质在生产过程中也会增大。当在实验室小试时，质量指标基本都能达到规定的质量要求，但是在实际车间生产时却十分不理想，可能是由于国产的的安瓿瓶质量达不到国外的质量要求，在实际生产时最终灭菌后极易产生白色的小点使得澄明度不合格，给实际生产带来很大的困难。

乙醇作为有机溶剂，不仅可以增加药物的溶解度，而且会由于其良好的溶解性能，在存储过程中使得药液与国内生产的安瓿瓶发生反应，使得安瓿瓶玻璃中的有害物质溶解到药液中，从而增加了药液的安全性风险。传统酮咯酸氨丁三醇注射剂含有乙醇等有机溶媒，注射时容易产生刺激性，降低病人依从性，临床上，酮咯酸氨丁三醇常与吗啡等注射液合用，而乙醇对吗啡的吸收代谢有一定影响，增大不良反应发生概率，因此含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液有增大不良反应的风险，且酮咯酸氨丁三醇注射液由于含乙醇成分，禁用于鞘内或硬膜外给药，限制了药物的给药范围。

中国专利CN101199514B通过在传统处方中加入10-60%丙二醇的方法，使酮咯酸氨丁三醇注射液的澄明度得到了改善，使灭菌后的白色小点得到改善，但该制剂中均使用乙醇溶剂，还是不能解决目前使用乙醇注射液注射的不良刺激，不利于药物的推广应用。

CN102846542A提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液的处方及制备方法，可以有效解决现含有乙醇的酮咯酸氨丁三醇注射液注射时的刺激性问题，提高药品安全性和用药的依从性，且避免传统工艺生产灭菌后中所产生的白色小点，且稳定性好、安全性高、质量可靠、疗效显著。但是选用了胆固醇、油酸、油酸钠、甘油或泊洛沙姆188作为稳定剂，胆固醇、油酸等易被氧化，泊洛沙姆未有注射级别，其安全性有待考证。

CN102138891A公开一种酮咯酸氨丁三醇注射剂，其特征在于，以重量百分比计算，其含有0.1至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.01至10％的缓冲剂和0.001至5％的_pH值调节剂。但并未从根本上解决酮咯酸氨丁三醇注射液容易析出白点的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人拟提供一种产品质量稳定的酮咯酸氨丁三醇注射液，通过调整乙醇和水的用量，提高了注射液的稳定性，且保障了药物不会析出白点。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供一种酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法，注射液体积装量为0.5ml，乙醇含量按照乙醇重量：装量体积计，为10-18%（W/V）。

优选地，乙醇含量为13-16%（W/V）

进一步优选地，乙醇含量为15%（W/V）。

本发明所述的酮咯酸氨丁三醇注射液及其制备方法，由如下方法制备：

1）称取处方量酮咯酸氨丁三醇、用适量的注射用水搅拌至完全溶解后，加入处方量乙醇并补加注射用水至处方量，搅拌均匀，NaOH溶液粗调pH值至6.8左右；

2）加入针用活性炭搅拌15分钟，脱碳过滤。补加注射用水至处方量，NaOH溶液调最终pH值7.0-7.5，过滤至药液澄清；

3）向每支洁净的安瓿或西林瓶中充氮并灌装0.5ml合格药液，封口；

4）在121℃下，流通蒸汽下灭菌15分钟；

5）对灭菌后药品进行灯检，即得。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

（1）调整乙醇和水的用量，可能因为降低了药液的介电常数，故而提高了药液稳定性、且提高了用药安全性；

（2）提高了注射液的稳定性，保障了药物不会析出白点；

（3）未添加丙二醇、磷酸盐等附加成分，提高用药安全性；