[发明专利]一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利用黄花石蒜提取加兰他敏的方法。

背景技术

加兰他敏(galantamine，Reminy1)是源于石蒜属植物的一种菲啶类生物碱，化学名为：11-甲基-3-甲氧基-4α,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3α,2-ef]苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐。是可逆性胆碱脂酶抑制剂，能透过血脑屏障，使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。加兰他敏能够可逆且特异地结合乙酰胆碱酯酶(AChE)上的活性部位，由此抑制酶的活性，导致突触问隙中乙酰胆碱量增加，从而提高了胆碱能神经的功能传递，提高AD患者脑内的胆碱能，改善病人的认知能力和生活自理能力等。加兰他敏具有胆碱抑制作用。氢溴酸加兰他敏用于治疗轻、中度AD。临床有效率为50％～60％，已在多个国家上市。

以加兰他敏为主的对AD治疗药物市场前景看好，这主要是：①患病人群的数量增多，比例高，AD的发病率在65岁左右的老年人中约占10%，在80岁以上的老年人中约占20%，并有逐渐上升的趋势，阿尔茨海默氏症在发达国家已经成为引起死亡的第四大“杀手”。有资料表明，我国6O岁以上人口l998年已达1.2亿，2l世纪中叶可达4亿左右，将成为世界上老龄人口最多的国家，目前我国现有老年痴呆患者500万左右，随着时间推移，患病人数可能还将不断增加。②该类药物的市场销售额一直在稳步增长。1995年该类药物世界销售额的50亿美元，到21世纪初销售额达到70亿美元，现在早已超100亿美元了。③服用治疗药物时间长，该疾病类似于糖尿病需要长期服用治疗药物，因此其用药市场随着人口老龄化增长而逐渐扩大。④加兰他敏的药效显著而销量快速增长，在治疗老年痴呆药物主要品种中，加兰他敏销量剧增，并有持续增长的态势。加兰他敏和石蒜碱也是我国近年来出口创汇的重要产品。

加兰他敏可以从石蒜科石蒜属、雪花莲属(又称雪滴花属)等植物中提取，也能用化学方法全合成。

化学方法合成：最早用化学方法合成加兰他敏的工作始于上世纪60年代初，当时D Barton用9步合成工艺制备了外消旋的加兰他敏，总收率仅0.O7％。目前的合成方法中总收率已有了提高。奥地利维也纳大学的Froehlich教授以3，4一二甲氧基苯甲醛为起始原料，经9步反应，得到（-)加兰他敏。日本的野出学等人提出了一条以3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯为起始原料合成加兰他敏类生物碱的路线。奥地利Sanochemia制药公司的Laszlo Czollner等人提出了以异香草醛和酪胺为起始原料合成加兰他敏和表加兰他敏的方法，国内学者阎家麒以异香草醛和酪胺为起始原料合成加兰他敏。加兰他敏提取过程中的副产物主要为力可拉敏，虽然药用价值相对较小但其含量却是加兰他敏的2倍，且结构上仅少了一个双键，故刘涛等以力可拉敏(1ycoramine)为原料，以9％镧镍稀土合金作为催化剂，于240℃选择性脱氢，半合成加兰他敏，其后又提出了一种全合成加兰他敏的新方法以异香草醛和酪胺为主要原料，经溴化、缩合还原、甲酰化、氧化偶合及还原5步反应，合成了加兰他敏。

虽然有不少化学方法合成加兰他敏的报道，但加兰他敏的化学合成方法存在着路线长、步骤繁琐、反应条件苛刻、成本高、收率低、环境污染，同时加兰他敏的手性碳的存在，消旋产物不易拆分等缺点，目前加兰他敏仍没有实现工业化合成，药用原料都是来源于石蒜属植物的地下鳞茎，这也是其价格昂贵的主要原因。

也有一些研究者通过从愈伤组织或不定根的诱导培养生产加兰他敏，企盼建立黄花石蒜愈伤组织或不定根的体外培养体系。以期为加兰他敏的获取提供新的途径的研究也有报道，但研究尚处在前期摸索阶段，应用于生产实践尚有相当远的距离。