[发明专利]四氢异喹啉类化合物作为制备动物杀螨药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类四氢异喹啉类化合物作为动物杀螨药物的应用。

背景技术

畜禽螨病是一类普遍存在且严重危害动物健康的体外寄生虫病，以接触性传染、剧烈瘙痒和严重的皮肤炎症为特征，可引起动物严重的应激反应，影响动物采食、睡眠、饲料效率和动物增重，严重者可引起动物死亡。动物螨病的发生非常普遍且相当顽固，猪、羊、牛、鸡、兔、狗、狐、鼠等均会感染螨虫且发生率很高。因此，该病严重影响动物的生产性能和畜产品质量。此外，螨虫还在细菌病、病毒病的传播中起着媒介作用。

长期以来，对动物螨病的控制基本上都是依赖杀蜱螨药物，如阿维菌素类、菊酯类、双甲脒、三氯杀螨醇、敌百虫等，其中阿维菌素类杀螨剂便是其中最具代表性的药物，是一种新型大环内酯类抗生素，对动物的内外寄生线虫和节肢动物等均有优良的驱杀作用；伊维菌素是其化学修饰后的二代产品，具有更强的驱杀虫效果。但是，目前阿维菌素类杀螨药物正在面临三方面的严重问题：其一，与所有化学药物一样，随着阿维菌素类药物的长期使用，越来越多的螨虫已经对其产生了日益严重的抗药性，螨病的复发和重复感染日趋频繁；其次，阿维菌素类药物因其广谱、高效、稳定的特点所引起的不良环境生态影响已引起了人们强烈的关注，动物排泄物中的残留药物能够严重影响许多正常微生物和原虫的分解过程；其三，阿维菌素类药物只能驱杀虫体，对虫卵无效，只有反复多次用药，才能提高驱虫率，防止螨病复发。因此，研究开发具有高效、低毒、环保的新型杀螨药物具有积极而迫切的意义。

天然异喹啉类化合物是一类生物碱，广泛存在于很多植物、动物和微生物体内。现代药理学研究证明，异喹啉类化合物具有极其广泛而重要的药理活性，如抗菌、抗肿瘤、抗病毒等。很多天然和非天然的异喹啉类化合物已成为目前临床上广泛使用的药物。因此，异喹啉类化合物的研究在药物研发中一直占有相当重要的地位。

在对异喹啉类化合物的研究中，我们曾首次发现天然异喹啉类化合物——血根碱醇化物和白屈菜红碱醇化物对动物螨虫具有很强的杀灭活性（CN102180885A）。此后，基于结构仿生策略和开发新型异喹啉类杀螨药物的目的，我们设计并合成了一类血根碱的类似物——N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐，并发现此类化合物普遍具有杀螨活性。其中大部分化合物的活性强于血根碱醇化物和伊维菌素（ZL201010013580.X.）。但是，作为药物，N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐还存在稳定性较差的缺点，由此导致其与生理环境的相容性较差。为了获得兼具高杀螨活性和高稳定性的异喹啉类杀螨药物，我们对一系列N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐进行了结构修饰，获得了一系列相应的1-氰基-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物并测定了其对动物螨虫的杀灭活性。

在此之前，我们已经报道了部分1-氰基-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物及其作为制备抗癌药物的应用（CN102627604A）。但是，关于此类化合物的作为杀螨药物的应用尚未见任何报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一类1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉及其作为制备杀螨药物的应用，其对兔痒螨等多种动物螨虫具有良好的杀灭活性。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一类1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物，其特征在于具有如下分子结构特征：

其中，R为邻位、间位或对位烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、氰基等。

一类1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物作为制备杀螨药物的应用。

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

本发明是通过化学法对N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐的结构修饰，制备一系列1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物。在完成其结构分析的基础上，通过生物活性评价，首次证明该类化合物具有超强的杀灭动物螨虫的能力，是一类在人药和兽药方面具有潜在应用价值的药物，为此类化合物的合成和其他更广泛药理活性研究提供基础资料。与杀螨活性化合物——N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐相比，1-氰基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物不仅具有与前者相当的杀螨活性，而还有前者所缺乏的化学稳定性和与生理环境良好的相容性。N-芳基-3,4-二氢异喹啉盐有C=N⁺双键，该结构有高化学活性，不稳定，到生物体内易变成无活性的物质，影响药物的持续效果，本发明对其结构修饰后，上述不稳定的化学键隐形，可缓慢释放，并持续有效。

附图说明