[发明专利]一种褪黑素仿生释药制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种褪黑素仿生释药制剂及其制备方法。具体地，所述的释药制剂含有作为活性成分的褪黑素和药学上可接受的载体，并且所述的释药制剂以双相释放方式释放所述活性成分，其中所述双相释放包括零级释放速度为v1的第一释放阶段和零级释放速度为v2的第二释放阶段，且所述双相释放的趋势转折点为服药后第4‑6小时，并且服药后2小时的活性成分累积释放度≤20%。本发明释药制剂可有效模拟年轻正常人群内源性褪黑素释放以及血药浓度曲线，充分达到仿生目的，且所用的剂量仅为现有技术中的1/20‑1/10左右，能够有效地避免药物引起的“宿醉”现象。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种基于人体内源性褪黑素生理药物动力学时程特征的双相释放仿生释药系统的设计与制备。

背景技术

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)又名松果体素，是脊椎动物脑中松果体腺细胞合成和分泌的内源性吲哚类激素，具有广泛的生理功能和免疫调节作用，主要用于调节被客观因素(飞行时差综合征和轮班工作制)或遗传因素(家族性睡眠期提前综合征和延迟睡眠期综合征)扰乱的昼夜节律系统，以促进睡眠、提高睡眠质量，并消除抑郁症状，另外其还有抗氧化的作用。褪黑素的分泌具有明显的昼夜节律特点，人和哺乳动物在正常的生理状态下，血清当中的褪黑素分泌呈现“日低夜高”的节律性波动，从晚上18:00开始逐渐升高，一天当中午夜2:00-3:00为分泌的最高峰，然后又逐渐下降，到早晨6:00-7:00左右达到谷底[WARD D,JOHN M,STEVEN W.Smart Drugs II[M].First edition.HealthFreedom Publ ications,1993]。

年轻人群体内正常每日分泌的褪黑素仅约115μg，而目前上市的褪黑素剂型主要有普通片剂、咀嚼片、口腔崩解片、缓控释制剂、软胶囊、口服液等，这些剂型均属于初级的激素替代疗法，且其剂量通常为2mg，远远高于正常生理水平所需，过量的褪黑素可能会导致“宿醉作用”，即在白天时体内仍有较高浓度的褪黑素，人体发生强烈睡眠信号，导致睡眠紊乱，或者会产生低体温、释放过多泌乳激素导致不孕的不良反应，影响次日工作与正常生活。另外，快速释放的褪黑素普通制剂产品存在口服吸收不稳定、分布与清除快(半衰期为30-50min)的问题，因此制剂中的褪黑素剂量很难降低。

例如，专利CN 0213388.6褪黑素双层控释片)，是一种以早期速释为特征的双层控释片；专利US 20100120887/CN 200880100059.0为一种具有仿生释药概念的褪黑素制剂，提出模仿年轻人内源水平的概念，受试者服药后从19:00至次日12:00每隔一段时间抽取血浆检测褪黑素血药浓度，但其服用后释放同样较快，血药浓度在晚上22:00左右即达到峰值，并保持较高的水平约5至6小时。专利US 5498423是一种褪黑素仿生释药颗粒制剂，但其持续释放时间较短(22:00pm-6:00am)，其中从24:00pm-4:00am一直保持最高浓度，该制剂对于自身还有部分内源性褪黑素分泌的人群，长期服用有可能导致自身内源性褪黑素分泌异常。专利CN 98113169.7也是一种提出仿生释药概念的褪黑素缓释制剂，但其包括速释制剂部分，服用后血药浓度迅速提高，然后再保持稳定。专利US 20120195968/WO 2012103411是一种单层、双层或多层的褪黑素缓释制剂，其具有单相释放的特点；专利WO 1995003043也是一种单相释放的缓释制剂，此类制剂服用后血药浓度上升较快。专利US 20080171085是一种前期释放迅速、后期释放缓慢的双相释放的褪黑素制剂，包含速释和缓释两个部分，速释部分会使血药浓度短时间内快速上升达峰。专利EP 2598124/US 20130122092是一种具有三相释放特征的褪黑素片剂，但其剂量较大，且在10分钟内即释放达1mg，因此服用后血药浓度会快速上升，专利US 20080254121也是一种具有多相释放特征的多层制剂，其具有速释外层与缓释内层，在短时间内使血药浓度达到高峰。