[发明专利]孕甾烷生物碱及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属药物领域，涉及含孕甾烷生物碱的单体化合物及其分离制备、以及用于治疗肿瘤的用途。

背景技术

据报道，恶性肿瘤是目前危害人们健康的重大疾病之一。目前，临床实践中肿瘤的治疗方案有手术、放疗和化疗等治疗方案。化疗作为肿瘤治疗的三大传统手段之一，在肿瘤治疗中占据着重要地位。已知治疗肿瘤的化学药物包括化学合成药物和中药提取物等等，从天然药物中寻找发现活性成分一直是业内抗肿瘤药物研究的热点。

黄杨科野扇花属多种植物是我国民间中药材，主要用于治疗胃病、跌打劳伤、头晕心悸、喉咙肿痛等。研究发现该植物含生物碱成分，有研究在抗肿瘤天然产物的筛选工作中，发现野扇花属植物清香桂(Sarcococca ruscifolia)的乙醇提取物对多种肿瘤细胞具有抑制活性，进一步的研究发现其抗肿瘤的主要活性成分为孕甾烷类生物碱，多年来，国内外对于这类孕甾烷类生物碱的相关研究多局限于其对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性方面。

迄今，尚未见有关清香桂生物碱部位的化学成分及其药理作用的系统研究的报道。本申请的发明人拟提供新的一类孕甾烷生物碱及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。

与本发明相关的现有技术有：

[1].Kang He，et al.Two new steroidal alkaloids from the roots of sarcococca ruscifolia.Journal of Asian Natural Product Research，2010，12(3):233-238.

[2].Yun Sun，et al.Pregnane alkaloids from Pachysandra axillaris.Streoids，2010，75:818-824.

[3].庾石山，等.海南野扇花中甾体生物碱的化学研究.药学学报，1997，32(11):852-856.。

发明内容

本发明的目的是提供新的用于治疗肿瘤的天然药用植物单体化合物和药物组合。具体的涉及一类孕甾烷生物碱及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明对野扇花属及其近缘的板凳果属（又称富贵草属）植物板凳果(pachysandra axillaris)的化学成分及其药理作用进行了系统研究，分离得到包括多个新化合物在内的一类孕甾烷生物碱，经药理测试表明，获得的多个化合物具有良好的抗肿瘤活性。

本发明涉及的天然药用植物单体化合物为孕甾烷类生物碱化合物，具有式（Ⅰ）的结构通式。

本发明中，所述的孕甾烷甾体生物碱的骨架中，2，3位之间的连接和/或16，17位之间的连接可以是单键或双键。

本发明中，所述的孕甾烷甾体生物碱的3-位N原子上的取代基R₁若为酰基，可以是且不局限于异戊烯酰基、苯甲酰基、巴豆酰基、肉桂酰基，取代或未取代的磷酸酰基、磺酰基、苯磺酰基或其他有机酸酰基。

本发明中，所述的孕甾烷甾体生物碱的20-位N原子上的取代基R₃和R₄可以是氢或甲基。

本发明中，所述的孕甾烷甾体生物碱的4-位与R₂相连的键可以是单键或双键。

本发明中，所述的孕甾烷甾体生物碱4-位的R₂基团可以是且不局限于氢、烃基、含氧基团、含氮基团、含硫基团或其它杂原子基团。

本发明中，所述的孕甾烷甾体生物碱4-位的R₂基团若为含氧基团，则可为羟基或4-羰基。

本发明涉及的孕甾烷甾体生物碱化合物可以通过提取分离的方法从黄杨科野扇花属和板凳果属植物或其他属含类似孕甾烷生物碱的同科植物中分离得到，尤其是从野扇花属的清香桂或板凳果属的板凳果植物中分离得到。

本发明涉及的单体化合物的分离可以通过色谱分离方法制备得到。

本发明涉及的单体化合物的色谱分离可采用正相氧化铝或硅胶色谱方法，用石油醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇等有机溶剂作为洗脱剂。

本发明涉及的单体化合物的色谱分离可采用反相色谱方法，反相色谱填料可以是但不局限于C₁₈键合相硅胶、C₈键合相硅胶、苯基键合相硅胶、氰基键合相硅胶等。

本发明涉及的单体化合物的色谱分离可采用凝胶、大孔吸附树脂、离子交换树脂、甲基丙烯酸聚合树脂的色谱方法，用醇-水混合溶剂进行洗脱。