[发明专利]一种具有神经保护作用的化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种多功能具有神经保护作用的化合物，其合成方法、制药用途和用于预防或治疗疾病方面的应用。

背景技术

单胺氧化酶(MAO)是催化单胺类物质氧化脱胺反应胺的酶，具有两种亚型：单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)。两者对底物和抑制剂的的专一性不同，都存在于神经元和星形胶质细胞中。除中枢神经系统外，MAO-A还存在于肝、胃肠道和胎盘中，而MAO-B则主要存在于血小板中。

单胺氧化酶为重要的药物作用靶点，其抑制剂已成功开发成功了多个药物。选择性MAO-A抑制剂可用于抑郁的治疗，如Clorgiline，选择性MAO-B抑制剂可用于帕金森病的治疗，如Rasagiline和Selegiline。

20世纪70年代发现胆碱能神经递质拮抗剂能明显的损伤小鼠的记忆功能(Deutsch Science.1971,174(4011):788-794)，这表明胆碱能神经系统对大脑的学习和记忆能力可能起重要作用。之后，一系列的实验证明脑部胆碱能系统对自觉意识、注意力和记忆力有重要作用。胆碱酯酶已成为重要的药物作用靶点，例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)主要通过可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶，降低乙酰胆碱的降解速度，提高乙酰胆碱水平以改善AD患者的记忆、思考、语言、判断以及其他思维方面的异常。目前，美国FDA批准的用于治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine)和加兰他敏(Galantamine)四个。

氧化应激是指机体在受到刺激时，体内产生大量氧化物中间体，使活性氧和抗氧化系统失衡的生理过程。失衡偏向于生成大量的自由基而抗氧化体系的活性减弱从而导致机体氧化损伤。这些自由基包括活性氧自由基(Reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由基(Reactive nitrogen species,RNS)。自由基的生成环节十分复杂，与多种生理生化过程密切相关(Conrad et al.Neurochem Int.2013Apr;62(5):738-49)。由于神经元的磷脂双分子层中有大量的多元不饱和脂肪酸，极易发生脂质过氧化，因而，神经元细胞比其他细胞对氧化应激更为敏感(Facecchia et al.J Toxicol2011;2011683-728)。中枢神经系统的氧代谢损伤能够产生较为严重的氧化应激作用，导致对神经系统的进一步损害(Mohsenzadegan et al.Iran J Allergy Asthma Immunol.2012Sep;11(3):203-16)。正常生理状况时，体内过多的自由基和过氧化氢(H₂O₂)、单线态氧、臭氧(O₃)等活性氧都能被抗氧化体系快速清除，但是在病理条件下，这种清除能力受到损伤。活性氧的累积能够引起核酸断裂、酶钝化、多聚糖解聚、脂质过氧化最终导致神经元死亡(Yan et al.Free Radic Biol Med.2013Sep;62:90-101)。引起氧化应激的因素很多，Aβ、金属离子以及线粒体等都被认为在氧化应激过程中起着重要的作用。

可溶性Aβ的含量与过氧化氢的产生速率呈良好的线性关系。Aβ能改变钙离子通道通透性，活化NADPH氧化酶II(NOX2)，使电子由NADPH转移到氧上，提高ROS的生成速率，同时Aβ对具有氧化还原活性的金属离子有很强的亲和力(Pimentel et al.Oxid Med Cell Longev.2012;2012:132-146)。它与这些活性金属离子结合后能产生过氧化氢。研究表明，促氧化剂能够促进Aβ的生成，而抗氧化剂，如维生素E以及其他一些自由基清除剂则能阻止Aβ对神经元的损害，改善认知障碍。