[发明专利]一种木脂素类型化合物及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种新木脂素类型化合物及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途，具体涉及化合物7R,8S,5'S-8-甲基-5'-甲氧基-1'-丙烯基-7-(3,4-二甲氧基苯基)-2',5'-二氢-2'-苯并呋喃酮((-)-denudatin B)及其在制备协同抗耐氟喹诺酮类耐甲氧西林金黄色葡萄球菌药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了耐甲氧西林金黄葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus,MRSA)为医院内最常见的传染病菌之一，除了浅表皮肤感染，它还可以引起人体深度感染。如今，对所有内酰胺类抗生素如青霉素等药物具有耐药性的MRSA，对大环内酯，氟喹诺酮，四环素等抗生素也都产生了耐药性，这使得它的感染变得更加难以治疗。据报道，目前，可用于治疗MRSA的抗生素只有万古霉素，然而不幸的是，完全抗万古霉素MRSA菌株2002年在美国已经出现。我国近年来由于抗生素广泛的使用，甚至滥用，特别是万古霉素在多家医院成为常规抗生素类用药之后，这一形势变得愈加严峻。业内共识，除了采取措施通过限制滥用抗生素以减缓耐药MRSA增长的速度，同时必须研发新的抗耐药MRSA药物，以防现有的抗菌药物无法起作用时，细菌的大规模爆发。

研究显示，细菌可通过多种途径产生耐药性(Drug Resistance)，其中细菌对药物产生外排作用而导致的外泵(efflux)耐药性是重要的耐药性机制。根据世界卫生组织的报告，具有多药耐药外排泵的细菌引起的感染已经占到了院内感染的60%。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有多种耐药机制，除了具有染色体为40kb的耐药基因(mecA)通过编码甲氧西林接合蛋白(Penicilin Binding Protein，PBP)产生对β-内酰胺类抗生素的耐药性之外，还对多种类型抗生素产生耐药性。对氟喹诺酮类(fluoroquinolones)通过过度表达NorA^[1]外泵蛋白产生耐药性。细菌细胞通过外排泵将普遍使用的绝大多数抗生素泵出细胞外，使细胞内的抗生素浓度降低而无法起到抗菌作用。

诺氟沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，1986年开始被用于临床。因它对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌，尤其是金黄色葡萄球菌，具有较强的抑制作用而广泛用于尿道、呼吸道等的抗感染治疗。也正因为诺氟沙星在临床及畜牧业的广泛应用，细菌对其产生了严重耐药性，从而限制了诺氟沙星的应用。本领域公知，产生耐药性的机制多样，其中之一便是细菌外排泵。因此，选择具有NorA外泵基因的MRSA细菌株作为外泵抑制剂的筛选靶标是寻找具有外泵抑制作用的抗耐药金葡菌抗生素增敏剂的一种重要途径。

本申请的发明人，拟提供通过使用天然成分(-)-denudatin B分别与诺氟沙星配伍成组合药物，达到降低诺氟沙星的最低抑菌浓度，对诺氟沙星产生抗耐药金葡菌的增效作用的目的。

于本发明相关的现有技术有：

[1]Guay,GG,et al.The Tet(K)Gene of plasmid PT181 of Staphylococcus aureus encodes an efflux protein that contains 14 transmenbrane helices.Plasmid.1993,30(2):163-166.

[2]Bearden DT,Danziger LH.Mechanism of action of and resistance to quinolones.Pharmacotherapy2001,21:40-61.

[3]Holmes,B,et al.Norfloxacin.Drugs.1985,30(6):482-513.

[4]Markham PN,Neyfakh AA.Inhibition of the multidrug transporter NorA In Staphylococcus aureus prevents emergence of norfloxacin resistance.Antimicrobial Agents Chemotheropy.1996,40(11):2673-2674.

[5]Hooper DC.Emerging mechanisms of fluoroquinolone resistance.Emerging Infectious Diseases.2001,7:337–341.

发明内容