[发明专利]一种氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法

说明书

【技术领域】

本发明属于药物及其制剂领域，具体涉及一种氟比洛芬酯注射用脂微球针剂及其制备方法。

【背景技术】

非甾体抗炎药(Nonsteroida1 Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，具有解热、抗炎、镇痛的作用，被广泛应用于疼痛和炎症性疾病的治疗。其主要作用原理是通过抑制花生四烯酸级联瀑布中环氧合酶的活性，减少前列腺素的合成。目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一，全世界大约有3000万人在使用。氟比洛芬(Flurbiprofen，FP)是临床上广泛使用的一种非甾体抗炎药，由于氟比洛芬不溶于水，很难做成注射剂型，目前市场上的制剂多为口服剂型，容易引起胃肠道紊乱等不良反应，对于治疗癌症引起的疼痛或术后疼痛时，由于许多患者无法口服药物，且注射剂型起效迅速，药效维持时间长，因此需要非口服给药尤其是静脉给药途径。

氟比洛芬酯(Flurbiprofen axetil，FA)的分子式为C19H19F04，其化学名称为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子量为330.35，无色至微黄色透明油状物，略臭，味苦，和甲醇、乙醇、乙腈或丙酮混溶，不溶于水。其结构式为：

氟比洛芬酯是氟比洛芬进行酯化的前药，具有一定的亲脂性，可溶于脂肪酸中制成脂微球注射液，于1992年在日本上市，主要用于治疗术后疼痛和癌症疼痛。静脉注射后迅速酶解为活性代谢产物氟比洛芬，5~10min后达到最大血药浓度，消除半衰期为5.8h，48h内排泄率为85％。本发明加入了一种助乳化剂和稳定剂，使氟比洛芬酯脂微球注射液稳定性更好，且增加了在体内的循环时间。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种氟比洛芬酯脂微球注射液，基于100mL注射液制剂，由以下成分组成：

注射用水至100mL是指加注射用水总计到100mL的含义。

油为大豆油、花生油、橄榄油、鱼油、油酸乙酯中的一种或多种，使用比例为10％～30％；

乳化剂为蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，使用比例为1～2％；

助乳化剂是F68，为丙二醇嵌段聚醚F68，使用比例为0.2～1.0％；

稳定剂为油酸钠，使用比例为0.1～0.3％；

等张剂为甘油，用量在2～2.5％；

缓冲剂和pH调节剂为磷酸氢二钠、枸橼酸和氢氧化钠，使初乳pH值调节至7～9之间。

所述的氟比洛芬酯脂微球注射液粒径180～200nm。

一种氟比洛芬酯脂微球注射液在癌症镇痛和术后止痛药物中的应用。

一种氟比洛芬酯脂微球注射液的制备方法，其具体步骤为：

(1)油相制备：高剪切状态下将氟比洛芬酯、长链甘油三酯、乳化剂、助乳化剂溶解制成油相；

(2)水相制备：取稳定剂、等张剂和注射用水，搅拌使其溶解制成水相，水相和油相温度保持在55～75℃；

(3)初乳制备：将油相在剪切状态下加入水相得到初乳，温度保持在55～75℃，高剪切转速控制在5000～20000r／min，剪切时间为5～15min；初乳的制备过程中充入氮气，枸橼酸或氢氧化钠调节初乳的pH值为7～9；

(4)高压均化：将初乳高压均质得到终乳，压力为600～800bar，均质次数为4～8次。

(5)灌装熔封，高压灭菌，115℃灭菌30min；即得氟比洛芬酯脂微球注射液。

所述的步骤(1)(2)(3)均在氮气保护下操作。

与现有技术相比，本发明的积极效果是：

本发明加入了一种助乳化剂和稳定剂，使氟比洛芬酯脂微球注射液稳定性更好，且增加了在体内的循环时间。

本发明采用安全无毒、生物相容性好的一种或多种乳化剂，如：卵磷脂、F68，加入了油酸钠作为稳定剂以保证灭菌前后的物化性质的稳定；本发明氟比洛芬酯脂微球注射液粒径稳定均一，180～200nm，主要用于癌症镇痛和术后止痛；该药适宜广泛临床应用。

【具体实施方式】

以下提供本发明一种氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法的具体实施方式。

实施例1

本发明氟比洛芬酯脂微球注射液的具体处方和工艺如下：

(1)处方