[发明专利]CDDO乙基酯的多晶型物及其用途

说明书

交叉参考的相关申请

本申请要求2012年9月28日提交的国际申请号为PCT/CN2012/082278的PCT国际申请的优先权，该在先申请的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及三萜系化合物，乙基2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)双烯-28-酯（CDDO乙基酯）的多晶型形态，及利用它们的至少一种多晶型形态治疗各种疾病状态，一般是与炎症有关的疾病状态的方法。

背景技术

三萜系化合物是通过植物里角鲨烯的环化反应进行生物合成。虽然三萜系化合物是候选的药物化合物，但是这些天然生成的分子表现出相对较弱的生物活性。因此，化学家们已尝试合成效力提高的类似化合物（Honda等人，1997和1998）。

据报道，一些合成的类似化合物抑制了由IFN-γ或LPS刺激的巨噬细胞中细胞因子可诱导的一氧化氮合酶（iNOS）和环氧酶-2（COX-2）的重新形成（Suh等人，1998；Honda等人，2002）。其中，2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9（11）双烯-28-酯（CDDO）显示出抗炎性和抗增殖的活性（Honda等人，1998和2000）。如所述的，三萜系化合物作为iNOS活性的抑制物，特别是对NO的产生的抑制作用的研究，显示了CDDO和CDDO甲基酯的高效力（IC₅₀<lnM水平）。参见Honda等人（2000）。无论怎样，相信它们的治疗潜能还没有完全被利用，迄今为止CDDO乙基酯则更少。

为了认识如式Ⅰ所示的CDDO乙基酯的治疗潜能，本发明人研究了该化合物的多晶型形态。因此，发明人揭示了CDDO乙基酯的三种晶型形态，这三种晶型形态具有一些有利的性质（例如，较好的药物代谢动力学性能和较高的系统暴露），这使它们成为理想的候选新药。

发明内容

一方面，本发明提供式Ⅰ所示的化合物的多晶型物，和/或它的水合物或溶剂化物。

其中，这些多晶型物包括式Ⅰ所示化合物的至少两种基本上纯的晶体形态和一种基本上纯的玻璃态固体形态。为了方便，这两种晶体形态在此命名为形态Ⅰ和形态Ⅱ。

在一些实施方式中，多晶型物是式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态，它的特点是，Tg为52℃±10℃。

在另一些实施方式中，多晶型物是式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约14.3°处具有特征峰。

在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的玻璃态固体形态的特点是，它的纯度≥85%（即：至少是85%）。在另外一些实施方式中，它的纯度至少是95%或99%。

在另一些实施方式中，该多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶体形态I，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约10.3°，14.1°和14.6°处具有特征峰。

在另一些实施方式中，该多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶体形态I，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约10.3°，14.1°，14.6°，15.8°，16.6°和19.6°处具有特征峰。

在另一些实施方式中，该多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶体形态I，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为和

在另一些实施方式中，该多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶体形态I，它的特点是，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为和

本发明所述多晶型物的实施方式的另一部分是晶体形态Ⅰ。

在一些这样的实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约10.3°，14.1°，14.6°，15.7°，和16.6°处具有特征峰。

在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ在它的X-射线粉末衍射图中，在衍射角2θ为大约9.3°和19.6°处具有额外的特征峰。

在另外一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ的特点是，熔点是174-177℃。

在另一些实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态Ⅰ的特点是，它的纯度≥85%（即：至少是85%）。在另外一些实施方式中，它的纯度至少是95%或99%。

本发明所述多晶型物的实施方式的另一部分是晶体形态II。

在一些这样的实施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶体形态II的特点是，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为大约10.4°，12.1°和13.4°处具有特征峰。