[发明专利]用于预测年龄和鉴别诱发或者抑制早衰试剂的方法

说明书

本发明是在政府支持下，根据NIH授予的P50GM085764和R01E5014811的授权号及NEI/NIH授予的EY014428、EY018660、EY019270和EY021374的授权号进行的。政府对本发明拥有一定权利。

贯穿本申请中引用了各种公开文件。这些公开文件全部的公开内容通过引用并入本申请中，以便更充分地描述本发明涉及的本领域的状态。

发明背景

并不是每个人以同样的方式衰老。众所周知，女人往往比男人更长寿，及生活方式的选择如吸烟和体能可加速或者延缓衰老过程(StevenN.，2006；Blairetal.，1989)。这些观察资料已导致寻找可用于预测、监测以及提供使人深入了解年龄相关的生理性下降和疾病的年龄分子标记。一种此类的标记是端粒长度，与年龄密切相关的分子特征(Harleyetal.，1990)，其已经表明衰变在环境压力下具有加速的速率(Epeletal.，2004；Valdesetal.)。另一个标记为基因表达，尤其是在新陈代谢和DNA修复途径中起作用的基因，其通过可跨不同的组织类型和有机体的范围预测年龄(Fraseretal.，2005；Zahnetal.，2007；deetal.，2009)。

愈来愈多的研究已报道了年龄与表观基因组状态之间的关联-除了主要核苷酸序列变化的DNA修改的设置(FragaandEsteller，2007)。尤其是，DNA甲基化与长时间范围内的实足年龄相关联(Alischetal.，2012；Christensenetal.，2009；Bollatietal.，2009；Boksetal.，2009；Rakyanetal.，2010；Bocklandtetal.，2011；Belletal.，2012)及甲基化的改变已与复杂的年龄相关性疾病如代谢性疾病(BarresandZierath，2011)和癌症(JonesandLaird，1999；Esteller，2008)相关联。研究也发现一个被称为“表观遗传学漂移”的现象，由此在同卵双胞胎中的DNA甲基化标记作为年龄的函数差别越来越大(Fragaetal.，2005；Boksetal.，2009)。因此，作为固定标记的表观基因组的想法让位于作为动态展望反映各种实龄变化的表观基因组模型。目前的挑战是确定这些变化是否可被系统地描述和模拟以监测人体衰老的不同速率，及将其与相关的临床或者环境变量联系在一起。

尽管其归因为至少两个基本因素，但是驱使衰老甲基化的变化机理尚未很好被理解(VijgandCampisi，2008；Fragaetal.，2005)。首先，环境暴露会随着时间的推移激活与表观基因组一致及可预测变化相关的细胞程序。例如，应力已表明可通过在DNA甲基化中的特定变化以改变基因表达模式(Murgatroydetal.，2009)。此外，自发的表观遗传变化可在环境应力或无环境应力下发生，从而导致衰老个体之间表观基因组根本不可预测的差异。自发变化可以通过化学试剂破坏DNA甲基引起或者通过DNA复制过程中复制甲基化状态的错误引起。这两种机理导致衰老个体之间的甲基化组的不同，这表明甲基化状态的定量测量可以鉴别涉及衰老速率减缓或加速的因素。

为了更好地了解甲基组如何变老及确定人类衰老速率是否可以量化和比较，我们发起了一个项目，以执行跨越广泛年龄范围的大型个体行列的全基因组甲基化分析。基于这些调查结果，我们构建了一个可预测衰老速率的模式，我们表明的衰老速率受性别和特定基因变异的影响。这些数据帮助解释表观遗传漂移，及表明在甲基化中与年龄相关的变化随着时间的推移导致转录模式的变化。这些调查结果在第二大型行列中被重复。

从分子谱中测量人体衰老的能力在许多领域具有实际意义，包括疾病预防和治疗、取证和延长生命。尽管实足年龄与DNA甲基化中的变化有关联，但甲基化组还没用于测量和比较人体衰老速率。在此，我们创建了一种衰老的定量模型，用于从656个年龄从19岁到101岁的人体个体的全血中测量超过45万个CpG标记。这种模型测量个体甲基化衰老的速率。进一步地，我们发现，衰老速率的差异可解释表观遗传漂移及在转录中得到反映。我们的发现强调了衰老过程的特定组成，及提供了取证方法、试剂减缓或加速衰老的筛选方法及预防和治疗疾病的方法。

发明概要