[发明专利]用于癌症的组合疗法

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症的组合疗法，特别地涉及松油烯-4-醇和至少一种另外的抗癌治疗剂的组合，其中组合疗法显示了增强的抗癌作用。

发明背景

单萜是植物中存在的主要次生代谢物，已知与抗生物胁迫的植物防御机制有关。单萜由两个异戊二烯单元组成并且在精油中大量发现。此外，大量单萜已经被认为发挥强效的抗肿瘤作用，并且在肿瘤模型系统中，一些单萜在预防和治疗多种癌症方面已经显示出有希望的结果。尤其，两种天然存在的单萜，紫苏醇(POH)和柠檬烯(LIM)，目前正在经历临床试验以评价其治疗效果。

松油烯-4-醇是天然存在的单萜，在许多芳香植物包括互叶白千层(Melaleuca alternifolia)(茶树油)、多种桉属植物(Eucalyptus)和艳山姜(Alpinia zerumbet)(贝壳姜(shell ginger))的精油中发现。松油烯-4-醇被用作抗炎剂和抗氧化剂(例如，Carson C F等人,2006.Clinical Microbiology Reviews 19(1):50–62)并且已经显示具有抗病毒、抗细菌、抗真菌和杀虫作用。

松油烯-4-醇也已经显示损害人M14黑色素瘤细胞的生长。其表现出对耐药物(阿霉素)-细胞系(ADR)更有效，所述细胞系在质膜中表达高水平P-糖蛋白，克服对由P-糖蛋白阳性肿瘤细胞发挥的半胱天冬酶依赖性细胞凋亡的耐受(Calcabrini A等人,2004.J Invest Dermatol 122:349-360)。最近报道显示，此化合物还展示了对鼠AE17间皮瘤和B16黑色素瘤肿瘤细胞系的显著抗增殖作用。已经证明了，松油烯-4-醇引起主要的坏死性细胞死亡和这些侵袭性肿瘤细胞的细胞周期停滞(Greay S J等人，2010.Cancer Chemother Pharmacol 65:877:888)。

美国专利申请公布号2002/0141952公开了在用于调节哺乳动物黑色素细胞的黑色素含量；调节哺乳动物皮肤、毛发、羊毛或皮毛中的色素沉着；治疗或预防多种皮肤和增殖性紊乱的组合物和方法中使用的多种化合物，包括醇、二醇和/或三醇和其类似物，除了许多其他化合物以外，松油烯-4-醇是其中一种化合物。

美国专利申请公布号2008/0015249公开了用于在哺乳动物中预防和治疗软组织癌症的含有天然的或合成的植物精油、或其混合物或衍生物(松油烯-4-醇是其中之一)的药物组合物。

国际专利申请公布号WO 2010/006376公开了用于治疗和/或预防癌症的组合物，包含治疗有效量的来自互叶白千层的茶树油或其衍生物(包含松油烯-4-醇)。还描述了用于治疗和/或预防癌症，尤其用于治疗和预防基底细胞癌、鳞状细胞癌和/或黑色素瘤的方法。

国际专利申请公布号WO 2012/104569公开了用于治疗癌症的类单萜的组合物。在公开的类单萜中有α-松油烯醇、β-松油烯醇、γ-松油烯醇、松油烯-4-醇、薄荷醇、百里酚、香芹酚、香芹醇、紫苏醇、异蒲勒醇、柠檬烯-10-醇和二氢香芹醇。

癌症或赘生物(neoplasm)是以细胞的未经调节的增殖为特征的恶性生长。癌细胞从单细胞增殖并且可以倍增发展成肿瘤组织。癌细胞可以侵袭附近的组织并且通过血流和淋巴系统扩散至身体其他部分(转移)。取决于特定的类型、位置和发展的阶段，大部分癌症可以被治疗，并且一些可以被治愈。经诊断之后，癌症通常用手术、化学疗法和放射疗法的一种或其组合治疗。

手术通常仅对于治疗癌症的早期阶段和在移除位于某些部位例如，乳房、结肠和皮肤中的肿瘤方面是有效的。但是，其不能被用于治疗位于外科医生难以接近的其他区域的肿瘤，也不能用于治疗散播性肿瘤状况例如白血病。

放射疗法仅对于临床治疗癌症早期和中期的局限性疾病有效，并且对于具有转移的晚期癌症是无效的。放射疗法通常被应用于受试者身体的含有非正常增殖组织的限定区域，以便最大化由异常组织吸收的剂量并且最小化由附近的正常组织吸收的剂量。但是，向异常组织选择性施用治疗性放射疗法是困难的(如果并非不可能的话)。因此，在整个治疗过程中，接近异常组织的正常组织也被暴露于放射疗法的潜在损害剂量。