[发明专利]用于持续释放蛋白质的生物可降解的药物递送系统

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年9月27日提交的美国临时专利申请序列第61/706,516号的权益，其全部公开内容以引用的方式并入本文。

领域

本发明涉及用于在哺乳动物组织内持续释放蛋白质的生物可降解的植入物。所述植入物被配制为提供体内呈生物活性形式的蛋白质例如抗体的持续释放至少1个月(30天或更久)。所述植入物用于治疗影响眼前区或后区的眼部病状(包括眼病)以及影响整个身体的区域和组织的医学病状。特定实例包括配制用于眼内和关节内施用的植入物。还描述了制备缓释的含蛋白质的植入物的方法。

背景

人们对开发可提供蛋白质长期释放的可注射、生物相容性组合物有极大兴趣。特别有利的是，开发以受控速率释放治疗水平的生物活性蛋白1、2或3个月或更久的生物相容性且生物可降解的组合物。

能够长期递送治疗水平的功能性蛋白的生物可降解的组合物，例如眼内植入物，可对治疗眼病极其有用，其中使用蛋白质(例如抗体)通常需要频繁的眼内注射或高剂量全身给药。

除与频繁注射相关的不适和时间外，眼内直接注射可涉及对患者的某些风险，包括视网膜脱离、晶状体损伤和感染。由于晶状体和其它眼内组织处蛋白质药物的高脉冲浓度，因此眼内直接注射还可能导致局部毒性。另外，全身施用的蛋白质向视网膜的渗透受血视网膜屏障(BRB)严重限制。

通常化合物通过扩散到小带后间隙，经由眼房水清除，或通过反式视黄醛消除，从眼玻璃体消除。大多数高分子量化合物利用前一种途径，而亲脂性化合物和那些具有反式视黄醛运输机制的化合物将利用后一种途径。不幸的是，通过视网膜消除的化合物的半衰期极短。因此，对于这些化合物而言，难以通过眼内直接注射维持治疗浓度。将需要频繁注射。即使对于经由眼房水清除的大分子，例如蛋白质而言，玻璃体半衰期相对于治疗持续时间也较短。因此，化合物例如必须频繁地如每月一次通过玻璃体内注射给药。

因此通过开发可呈单剂量提供安全、有效且长期释放的生物活性蛋白的生物可降解的植入物，同时避免与脉冲给药相关的瞬时高浓度，以避免对频繁注射蛋白质的需要，这对于患者而言具有很大价值。

概述

因此，本发明的一些实施方案提供了生物可降解的药物递送系统(DDS)，其可在体内释放治疗有效量的生物活性蛋白1个月或更久，2个月或更久，或3个月或更久(即，90天或更久)。

生物可降解的药物递送系统可包含生物可降解的聚合物基质和与生物可降解的聚合物基质缔合的蛋白质，由或基本上由生物可降解的聚合物基质和与生物可降解的聚合物基质缔合的蛋白质组成。本发明范围内药物递送系统的实例包括挤出长丝(即，通过挤出法形成的植入物)和压制片。

例如，生物可降解的药物递送系统可呈通过单或双挤出法制备的挤出长丝的形式。挤出长丝可被配制和定尺寸以置于哺乳动物眼内，并且更特别地置于眼的眼部区域内。这种长丝可被称为“眼内植入物”、“生物可降解的眼内植入物”或更特别地称为“挤出的生物可降解的眼内植入物”。挤出长丝也可被配置用于植入关节内区域以治疗其疾病或医学病状。这种长丝可被称为“关节内植入物”。挤出长丝可为固体、半固体或具粘弹性。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了包含生物可降解的聚合物基质和与生物可降解的聚合物基质缔合的蛋白质或由生物可降解的聚合物基质和与生物可降解的聚合物基质缔合的蛋白质组成的生物可降解的眼内植入物，其中在将植入物置于哺乳动物眼内后，植入物提供呈生物活性形式的蛋白质的持续释放至少30、60或90天。在一个特定实施方案中，本发明提供了包含生物可降解的聚合物基质和与生物可降解的聚合物基质缔合的蛋白质的生物可降解的眼内植入物，其中在将植入物置于哺乳动物眼内后，植入物提供呈生物活性形式的蛋白质的持续释放3个月以上。蛋白质可经生物可降解的聚合物基质封装和/或分散于生物可降解的聚合物基质中。蛋白质可均匀或不均匀地分布于聚合物基质中。植入物可包含单一蛋白质或第一蛋白质和第二蛋白质，例如针对第一蛋白质靶标和第二蛋白质靶标的第一抗体和第二抗体，由此将抗体设计为与体内第一蛋白质靶标和第二蛋白质靶标结合并阻滞其活性。一个实例是包含抗体、DARPin(经设计的锚蛋白重复蛋白)，或特异性结合(换言之对其有特异性)血管内皮生长因子(VEGF)或血小板源生长因子(PDGF)的抗转运蛋白(anticalin)的植入物。例如，根据本发明所述的植入物可包含抗VEGF或抗PDGF抗体或抗VEGF抗体与抗PDGF抗体。