[发明专利]二取代的氨基酸及其制备和使用方法

说明书

本文提供了在它们的一条侧链上包含末端烯烃的结晶的α,α‑二取代的氨基酸及其结晶盐，以及该α,α‑二取代的氨基酸及其盐的任选结晶的卤化和氘化类似物；它们的制备方法，以及它们的使用方法。

发明背景

在其一条侧链上具有末端烯烃的α,α-二取代的氨基酸及其盐(“烯烃α,α-二取代的氨基酸”)可用于制备交联的大环肽。例如，国际申请号PCT/US2004/038403(“403申请”)公开了向肽中引入两个各自包含具有末端烯烃的侧链的α,α-二取代的氨基酸，并交联该末端烯烃基团，以形成交联的(“钉合的(stapled)”)大环肽。该交联可以，例如，稳定在钉合的大环肽中存在的二级结构(例如，α-螺旋)。

国际申请公开号WO2008/121767(“767申请”)公开了使用烯烃α,α-二取代的氨基酸来形成拼接的(stitched)多肽(例如，多个及串联的交联的多肽)，该多肽具有通过拼接而稳定化的二级结构。“403申请”、“767申请”以及其他申请、公开物和专利公开了钉合的和拼接的大环肽可用于治疗和预防各种疾病，包括癌症。

因此，烯烃α,α-二取代的氨基酸是用于形成拼接的和钉合的多肽及其前体的重要且有用的结构单元。然而，烯烃α,α-二取代的氨基酸的应用已经受限于无法以结晶形式提供这些重要的分子。例如，烯烃α,α-二取代的氨基酸的市售制剂通常作为预制备的溶液来出售。预制备的溶液限制了每单位体积可运送的α,α-二取代的氨基酸的量，限制了可用于与烯烃α,α-二取代的氨基酸一同运行的化学反应，使烯烃α,α-二取代的氨基酸具有增强的降解速率，并且是环境不友好的。因此，仍然迫切需要结晶的烯烃α,α-二取代的氨基酸及其结晶盐，以及制备和使用这些结晶氨基酸的方法。

此外，用氘或卤素原子取代烯烃α,α-二取代的氨基酸的一个或多个氢原子可以改变氨基酸的一种或多种性质。例如，烯烃α,α-二取代的氨基酸的偶极矩、疏水性、亲水性、空间体积(steric bulk)或反应性可以通过用一个或多个氘或卤素原子取代其上的一个或多个氢原子来改变。因此，仍需要其上一个或多个氢原子被氘或卤素取代的任选结晶的烯烃α,α-二取代的氨基酸及其任选结晶的盐，以及制备和使用它们的方法。

发明内容

本文解决了上述及其他需求。在发明内容中提供的发明实施方案仅意在说明并提供关于本文公开的选定的发明实施方案的概述。为说明性和选择性的发明内容并不限制任何权利要求的范围，不提供本文公开的或考虑的发明实施方案的整个范围，并且不应该解释成限制或约束本公开内容或任何请求保护的发明实施方案的范围。

本文提供了结晶的式(I)化合物及其结晶盐：

其中，R₁是C₁-C₃烷基、C₁-C₃氘代烷基或C₁-C₃卤代烷基；*是立构中心；n是1至20的整数；R₂是-H或氮保护基团；且R₃是-H或保护或活化基团。

本文还提供了制备多肽的方法，该方法包括用一种或多种结晶的式(I)化合物或其结晶盐制备该多肽。

本文进一步提供了制备结晶的式(I)化合物或其结晶盐的方法，该方法包括下列纯化中的至少一个：

1)从一种或多种溶剂，任选环醚，任选四氢呋喃和甲基叔丁醚，或任选醇，任选异丙醇，任选酯，任选乙酸异丙酯，任选乙酸乙酯中结晶式(XIb)的金属络合物