[发明专利]受体配体连接的细胞毒性分子

说明书

技术领域

本发明涉及新的细胞毒性分子以及它们在治疗癌症和其他疾病中的用途。

本发明的一个目的是提供新的细胞毒性分子，其连接至受体配体，并且具有抗癌细胞的活性和可调的药理学活性，特别是对于高效靶向表达神经肽Y受体1的那些癌细胞。具体地，本发明描述了受体配体连接的细胞毒性化合物，其为细胞毒性化合物的衍生物，通过接头部分缀合至为神经肽Y受体1的配体的肽，从而提供化合物的靶向特性以增强细胞毒性化合物的选择性和治疗窗口。

背景技术

各种细胞毒性化合物是已知的，例如天然存在的tubulysin或其衍生物以及其他细胞毒性化合物(A.W.Richter,Mol.Diversity 2005,9,141-147)，其表现出高度有效的抗一大组癌细胞系的细胞毒性活性。但是，那些化合物作为癌症的新治疗的用途有限，这是因为它们的小治疗窗口以及对非癌细胞的选择性不足。一种已知的增加高度有效的细胞毒素的治疗窗口的策略是将那些分子缀合至癌症特异性配体如抗体(US 2010/0092496和US 2011/0166319)、肽(US 2011/0166319)或受体的小分子配体如叶酸受体(US 2011/0027274和2011/0172254)或在体内内化的分子如维生素(US 2010/0004276)。

虽然这个一般原理是已知的，但是不可能预测那种具体化合物会是可用的细胞缀合物，因为许多因素影响这类缀合物的潜在治疗用途。一般来说，可用的缀合物必须表现出选择性且有效杀死癌细胞全部需要的4个主要特性：

1.在体内足够的半衰期以到达癌细胞；

2.选择性结合至癌细胞；

3.缀合物高效内化入细胞；以及

4.在细胞内从缀合物切割细胞毒性分子，高效杀死肿瘤细胞。

这些特性在一个分子中难以组合。例如，缀合可能显著减少癌症特异性配体对其靶标的亲和性和/或选择性或者其他结合特性。细胞毒性药物缀合物的内化可能通过非特异性转运入细胞如胞吞作用发生，从而减少治疗窗口。通过例如受体激活和随后的内化的配体的特异性内化可能被缀合废除。从靶向配体切割细胞毒性分子可能已在细胞外间隙或血液中发生，导致缀合物的一般毒性。或者，细胞内的切割可能需要较慢，或者通过一部分接头仍然连接或可能完全未发生而导致更无活性的毒素。

已显示NPY-1受体在某些癌症类型如乳腺癌，特别是转移性乳腺癌中过量表达，但是在其他癌症状况如尤文肉瘤、肾细胞癌、胃肠道间质瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、副神经节瘤、嗜络细胞瘤、肾上腺皮质瘤、卵巢性索间质肿瘤和卵巢腺癌中也是如此(and Reubi,Peptides 28,419-425(2007))。有趣的是，在通过其天然配体NPY 1受体激活时，NPY肽内化。

因此，考虑NPY-1受体用于靶向是令人感兴趣的。这种方法已由Zwanziger(Zwanziger et al.Bioconjugate Chem.2008,19,1430–1438)公开，使用结合至修饰的NPY肽的螯合剂用于诊断目的。据发现在不同组织中，当与天然肽(T1/2～4分钟)相比时，一些缀合物的半衰期更长(T1/2>24h)。例如，修饰的NPY包括在位置7中至苯丙氨酸和在位置34中至脯氨酸的改变。据称与竞争性NPY-2、-4、-5或-6受体相比，这种修饰的NPY分子特别选择NPY 1受体。虽然这些结果大有希望，但是缀合物具有非常低的肿瘤摄入，满足前提1和2，却违反上文的前提3。

Langer(Langer et al.J.Med.Chem.2001,44,1341-1348)已公开NPY-1配体毒素缀合物，使用柔红霉素和多柔比星作为细胞毒性药物，缀合至天然的NPY肽。不同的缀合物能够以25-51nM的亲和力结合至受体，但是仅包含酸敏感的腙连接的柔红霉素的化合物表现出与游离的柔红霉素相当的细胞毒性活性。但是，因为腙接头在血清中已切割，这不满足上文的前提1和4，并且这类缀合物不可以用作治疗剂。这些实例说明在应当发明具有治疗应用的新的靶向细胞毒性缀合物时需要的解决的问题。

本发明的目的是提供新的化合物和方法，其满足靶向药物缀合物的全部4个前提，并且利用通过合适的策略偶联至细胞毒性分子的NPY-1受体特异性配体。

发明内容

本发明提供式(I)的化合物，或者其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或药理学可接受的制剂：

A-L-Pep

(I)

其中