[发明专利]受体配体连接的细胞毒性分子在审
| 申请号： | 201380055695.7 | 申请日： | 2013-09-17 |
| 公开（公告）号： | CN104755105A | 公开（公告）日： | 2015-07-01 |
| 发明（设计）人： | A·G·贝克-西克金格;L·韦伯;W·里希特;V·阿伦斯;R·伦纳特 | 申请（专利权）人： | 昂图赫姆有限责任公司 |
| 主分类号： | A61K47/48 | 分类号： | A61K47/48;A61P35/00 |
| 代理公司： | 永新专利商标代理有限公司 72002 | 代理人： | 黄歆;过晓东 |
| 地址： | 德国*** | 国省代码： | 德国;DE |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 受体 连接 细胞 毒性 分子 | ||
1.式(I)的化合物，或者其药理学可接受的盐、溶剂合物、水合物或药理学可接受的制剂：
A-L-Pep
(I)
其中
A为细胞毒性或细胞抑制分子，其具有低于100纳摩尔浓度的细胞活性；
L为A和Pep之间的接头或键；并且
Pep为NPY-1受体结合配体，其额外地表现出NPY-1受体激活和内化特性。
2.权利要求1的化合物，其中Pep为：
H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2(PepX,SEQ ID NO:1)，
其中在位置18(Ala)、22(Ser)和26(His)处的氨基酸中的1个、2个或3个(优选1个)可以被另一氨基酸代替，
其中一个氢原子被L或连接至L的键代替；并且
其中一个或多个其他氢原子可以被酰基代替；和/或
其中一个或多个其他氢原子可以被选自以下的基团代替：聚乙二醇、聚谷氨酸、聚合脯氨酸-丙氨酸-丝氨酸和羟乙基淀粉。
3.权利要求1的化合物，其中Pep选自：
H-Tyr-Pro-Ser-Lys(H-Cys(XL)-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
H-Tyr-Pro-Ser-Lys(棕榈酰基-Cys(XL)-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
Ac-Tyr-Pro-Ser-Lys(棕榈酰基-Cys(XL)-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
棕榈酰基-β-Ala-Tyr-Pro-Ser-Lys(H-Cys(XL)-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
H-Tyr-Pro-Ser-Lys(H-Cys(XL)-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
H-Tyr-Pro-Ser-Lys(H-Cys(XL)-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-Lys(棕榈酰基-Glu)-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
H-Tyr-Pro-Ser-Lys(H-Cys(XL)-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Lys(棕榈酰基-Glu)-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
H-Tyr-Pro-Ser-Lys(XL-β-Ala-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
H-Tyr-Pro-Ser-Lys(XL-β-Ala)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
H-Tyr-Pro-Ser-Lys(XL)-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2；
H-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH-XL；以及
XL-Tyr-Pro-Ser-Lys-Pro-Asp-Phe-Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Pro-Arg-Tyr-NH2，
其中XL表示连接至L的键，或者在L为键的情况下，表示连接至A的键。
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