[发明专利]N-[2-{4-[6-氨基-5-(2,4-二氟苯甲酰)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-3,5-二氟苯基}乙基]-L-丙氨酸叔丁酯或其盐、水合物或溶剂合物

说明书

技术领域

本发明涉及氨基酸酯化合物以及包含该氨基酸酯化合物的组合物。本发明还涉及该化合物或组合物在抑制p38 MAP激酶中的应用。此外，本发明涉及由本发明化合物的酯基水解产生的酸。

背景技术

导致诸如TNF-α、IL1-β和IL-8等细胞因子水平升高的包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞在内的白细胞的不当活化是一些炎性疾病的致病特征，这些炎性疾病包括类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和牛皮癣、以及涉及炎性组分的细胞增殖性疾病。炎症细胞响应各种外界刺激产生细胞因子，导致许多细胞内信号传导机制的活化。其中较为显著的是由调节细胞生长、分化和应激反应的高度保守的信号传导激酶构成的细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPK)超家族。哺乳动物细胞包含至少三个MAPK家族：p42/44细胞外信号调节激酶(ERK)MAPK，c-Jun NH2-末端激酶(JNK)和p38 MAPK(也称为p38a/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP1/2)。p38 MAPK在其鉴定为激酶后首先被克隆，用脂多糖(LPS)刺激单核细胞之后酪氨酸磷酸化[Han等，Science1994,265,808]。已经描述了哺乳动物p38的其他同系物，包括p38β[Jiang等,J.Biol.Chem,1996,271,17920],p38γ[Li等,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1996,228,334]和p38δ[Jiang等,J.Biol.Chem.1997,272,30122]。p38α和p38β表达广泛，p38γ主要限于骨骼肌，并且p38δ主要在肺和肾脏中表达。

宿主防御细胞释放细胞因子以及白细胞对细胞因子和其他促炎应激的响应受到p38 MAPK各种程度的调节[Cuenda等,FEBS Lett,1995,364,229-233]。在其他细胞类型中，p38 MAPK控制应激响应，例如TNF-α刺激支气管上皮细胞产生IL-8和上调LPS-刺激的上皮细胞中的细胞粘附分子ICAM-1。一旦活化，经双特异性激酶MKK3和MKK6的TGY基序的双重磷酸化，p38 MAPK通过转录因子和其他激酶的磷酸化作用而产生效果。MAP激酶活化的蛋白激酶-2(MAPKAP-K2)已鉴定为p38磷酸化的目标。显示缺少MAPKAP-K2的小鼠[Kotlyarov等,Nat.Cell Biol.1999,1,94-97]响应LPS/半乳糖胺介导的内毒素性休克而释放降低水平的TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-10和IFN-γ。在mRNA水平调节这些细胞因子以及COX-2的水平。TNF-α的水平通过TNF-αmRNA的3’-UTR中的富AU元件经翻译控制进行调节，而MAPKAP-K2信号传导增加TNF-αmRNA翻译。MAPKAP-K2信号传导导致COX-2、IL-6和巨噬细胞炎症蛋白的mRNA稳定性增加。MAPKAP-K2决定p38MAPK以及转导p38 MAPK信号传导的细胞位置，具有位于其羧基末端的核定位信号以及作为自动抑制结构域的核输出信号[Engel等,EMBO J.1998,17,3363-3371]。在应激细胞中，MAPKAP-K2和p38 MAPK由细胞核迁移进入细胞质，这种迁移仅仅在p38 MAPK催化活化时发生。据信该事件是由于p38 MAPK的磷酸化导致的MAPKAP-K2核输出信号的暴露而驱动的[Meng等,J.Biol.Chem.2002,277,37401-37405]。此外，p38 MAPK直接或间接地导致一些据信介导炎症的转录因子的磷酸化，包括ATF1/2(活化转录因子1/2),CHOP-10/GADD-153(生长停滞和DNA损伤诱导基因153),SAP-1(血清应答因子辅助蛋白-1)和MEF2C(肌细胞增强子因子-2)[Foster等,Drug News Perspect.2000,13,488-497]。

在一些实例中已显示，小分子抑制p38 MAPK活性可用于治疗一些由不当细胞因子产生介导的疾病状态，包括类风湿性关节炎、COPD、哮喘和脑缺血。这种模式已成为一些综述的主题[Salituro等,Current Medicinal Chemistry,1999,6,807-823和Kumar等,Nature Reviews Drug Discovery 2003,2,717-726]。