[发明专利]三唑并嘧啶碳核苷的中间体的制备方法

说明书

本发明涉及制备式(II)化合物的方法、可用于其制备的新型中间体和制备这些中间体的方法。本发明还涉及通过包括制备式(II)化合物的方法来制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐或其溶剂化物或其盐的溶剂化物。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)是式(IA)化合物(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基氨基]-5-(丙基硫代)-3H-(1,2,3)三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1,2-二醇的名称，其化学结构如下。

替格瑞洛是血小板聚集抑制剂，特别是CYP3A4受体，并且被指出防止患有急性冠状动脉综合征或心肌梗塞的患者的血栓性事件。替格瑞洛在口服给予后被快速吸收，并且通过环戊烷环5位的脱羟乙基化而转化成其主要代谢物。

专利申请WO99/05143首次公开了包括替格瑞洛等的三唑[4,5-d]嘧啶衍生物作为P2T受体拮抗剂，以及其制备方法。该方法基于氨基掺入在前形成的三唑[4,5-d]嘧啶环和随后侧链取代基的转化。三唑[4,5-d]嘧啶环可通过嘧啶化合物的自由氨基的重氮化反应来制备。氨基衍生自利用金属催化剂还原的硝基。

专利申请WO2000/034283也公开了包括替格瑞洛等的三唑[4,5-d]嘧啶衍生物，其中所有立体中心的构型是指定的；以及其制备方法。该方法与专利申请WO99/05143所述相同。

专利申请WO2001/92263公开了替格瑞洛的制备方法，其基于式(IIA)化合物4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的制备，根据下列合成方案，通过氢解重氮化合物然后随后制备1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶的中心环来进行。

在该方法的某些步骤中，特别是式(IIA)化合物4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的制备，需要昂贵的原料和不便于工业规模应用的反应条件。

其中关键步骤是氢化反应的制备式(IIA)化合物4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的进一步方法已被公开。例如，在文件WO2005/095358和WO2007/93369中，重氮基被氢化以得到式(IIA)化合物的氨基。在WO2011/036479公开的另一方法中，硝基被氢化以得到式(IIA)化合物的氨基，其根据下列方案。

这些方法的工业规模扩大产生相当大的困难。

另一公开的方法，根据专利申请WO9905153和WO2011/017108公开的方法，由氯嘧啶与环戊基胺片段反应后，后续步骤中的硝基氢解组成。

因此，非常需要更加经济和更加容易工业化的方法，来制备式(II)化合物，和具体地制备可用于制备替格瑞洛的式(IIA)化合物。

发明概述

发明人发现了制备式(II)化合物的新方法，其包括使用低成本且市售的原料，并且呈现若干优势，主要在产率、较低工艺成本、环境影响、同时容易工业化方面。

这些化合物是可用于制备活性药物成分的中间体。具体地，本发明的方法是与用于制备可用于制备替格瑞洛的式(IIA)的4,6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的已知方法不同的方法。其基于已包含被适当保护的氨基的嘧啶环的制备。

本发明公开的其余步骤也代表相对于已公开程序的显著进步。此外，当本发明的不同步骤在一起实施时，得到的方法是特别有效的可工业化的方法。

具体地，当式(II)化合物是式(IIA)化合物时——其中R是SCH₂CH₂CH₃，本发明的方法包括通过低成本市售原料的缩合形成式(VA)的4,6-二羟基嘧啶环；烷基化巯基以得到式(IVA)化合物；去保护氨基以得到式(IIIA)化合物，然后使两个羟基转化成相应的卤素，以得到式(IIA)化合物。该方法在温和的、稳健的和选择性的条件下实施，并且导致产率优于现有技术状态公开的方法。