[发明专利]恩替卡韦的药物组合物及制造方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗乙型肝炎病毒感染的口服药物组合物。更特别地，本发明涉及无粘结剂药物组合物和包括颗粒的药物组合物(所述颗粒无粘结剂并包含基于鸟嘌呤的抗病毒活性药物成分)及所述药物组合物的制造方法。

发明背景

恩替卡韦是一种用于治疗乙型肝炎感染的口服抗病毒药物。恩替卡韦是具有针对乙型肝炎(HBV)的选择活性的鸟苷核苷类似物，其抑制病毒复制过程中的逆转录、DNA复制和转录。

恩替卡韦还有助于防止乙型肝炎病毒倍增并感染新肝细胞，还用于治疗HIV/AIDS感染的成人的慢性乙型肝炎。

恩替卡韦的化学名是2-氨基-l,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮单水合物。其分子式是C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，对应的分子量为295.3。

恩替卡韦具有以下的结构式：

恩替卡韦是微溶于水的药物(2.4mg/mL)并且水中饱和溶液的pH在25℃±0.5℃下为7.9。这导致在配制含有低剂量含量的恩替卡韦的立即释放剂型时存在较高难度。这继而使得开发一种稳健的制剂和制备所述药剂的方法变得困难。

如此低的溶解度通常可导致差的溶出行为，继而可导致低的生物可利用度，特别是在通过胃肠道在给定有限转变时间的情况下。

是含有恩替卡韦的薄膜包衣片剂。根据世界标准药物数据库，薄膜包衣片剂的可商购获得的制剂含有以下：作为活性药物成分(API)(0.5mg和1mg)的恩替卡韦和以下非活性成分：乳糖一水合物、微晶纤维素、交聚维酮、聚维酮和硬脂酸镁。片剂包衣含有二氧化钛、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80和氧化铁红。

恩替卡韦的制备公开于以下文献中：加拿大专利No.2,053,339(对应于美国专利No.5,206,244；和EP 0481754)、国际公布No.WO98/09964、加拿大专利申请No.2,569,484(对应于国际公布No.WO2005/118585)和加拿大专利申请No.2,508,811(对应于国际公布No.WO 2004/52310)。

制备含恩替卡韦的剂型的各种技术描述于以下现有文献中：加拿大专利No.2,401,569(对应于国际公布No.WO 2001/064221)、美国专利No.6,627,224(对应于EP1267880)、加拿大专利申请No.2,462,886、印度专利申请No.IN2009MUM00913和国际公布No.WO2011/128623。

本研究领域涉及的药学科学家对修饰现有产品或开发具有满足尽可能多要求的性质的新物质相当感兴趣。例如，参见标题为“Stability of low concentration of guanine based antivirals in sucrose or maltitol solutions”的文章(International Journal of Pharmaceutics,342/2007,第87-94页)。

加拿大专利No.2,053,339(对应于美国专利No.5,206,244；和EP0481754)公开了恩替卡韦及其治疗乙型肝炎的用途。该专利公开了用于口服施用的有效抗病毒剂量将在约1.0至50mg/kg体重的范围内，并且可以适当的间隔每天数次施用所需剂量。

印度专利申请No.IN2009MUM00913公开了用于口服治疗乙型肝炎病毒感染和/或共感染的恩替卡韦的药物组合物，并且还涉及制备此类药物组合物的方法，特别是公开了直接压制。

国际公布No.WO 2011/128623公开了包含至少一种水溶性抗病毒药物和至少一种水溶性载体材料的组合物，其中所述水溶性抗病毒药物以纳米分散型分散在水溶性载体材料中。

加拿大专利申请No.2,462,886(对应于国际公布No.WO2003/030868)和加拿大专利No.2,311,734公开了可快速分散在口中的包含恩替卡韦的快速熔化的药物剂型，其中超级崩解剂的组合物用于增强生物等效性和稳定性。其还公开了快速熔化的药物剂型可通过以下来制备：将赋形剂与药剂和适合的常规成分(诸如调味剂和甜味剂)干法制粒而不使用任何溶剂以形成可容易地在常规设备上压制(不需要特定处理技术)为剂型的稳定颗粒。