[发明专利]用于治疗高血糖症的组合物和方法

说明书

优先权

本申请要求于2012年5月8日提交的印度临时专利申请No.1811/CHE/2012的权益，对于所有的目的依赖于该临时专利申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引用并入本申请中。

技术领域

本公开内容总体涉及用于治疗高血糖症、糖尿病和胰岛素抵抗的化合物和组合物。更具体而言，本发明涉及用可药用剂量的化合物、晶体、酯类、立体异构体、对映异构体、盐类、水合物、前药或者它们的混合物来治疗对象。

背景技术

多重代谢综合征定义为多种严重的代谢紊乱，其增加了心血管疾病(CVD)——仍为西方世界中最重要的死亡原因——和2型糖尿病的风险。多重代谢综合征也被称作胰岛素抵抗综合征、综合征X、代谢紊乱综合征或所谓的死亡四重奏，其特征在于多种代谢风险标志物的异常，例如高胰岛素血症、糖代谢异常、甘油三酯血浆水平升高、高密度脂蛋白蛋固醇(HDL-C)水平下降、血压升高、集中分布型肥胖、内皮和止血功能受损以及轻度炎症状态。

2型糖尿病(T2DM)的特征在于空腹和餐后的血糖过高而胰岛素相对不足。如果不及时治疗，高血糖症可能导致长期微血管和大血管并发症，如肾病、神经病、视网膜病和动脉粥样硬化。这种疾病造成显著的发病率和死亡率，给患者、患者家庭以及社会带来相当大的负担。目前，T2DM的发病率正在全球范围内提高，其中在非洲、亚洲和南美洲的增速高于欧洲或美国。因此，T2DM如今被认为是世界性流行病。

氧化应激一直与糖尿病晚期并发症有所关联，并且涉及其病因。产生于线粒体、过氧化物酶体和细胞溶质中的活性氧中间体被细胞防御系统所清除，包括酶抗氧化剂(如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶GPx、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶)或非酶抗氧化剂(如谷胱甘肽G-SH、硫氧还蛋白、硫辛酸、泛醇、白蛋白、尿酸、类黄酮、维生素A、C和E等)。一些位于细胞膜中，另一些位于细胞溶质中，其它则位于血浆中。在高血糖症中，氧化代谢的改变是长期暴露于血糖过高或者胰岛素绝对或相对不足的结果；胰岛素调节在氧化还原代谢中所涉及的数种反应。虽然有力的实验证据表明氧化应激可以决定晚期糖尿病并发症的发病和进程，但是关于高血糖症中氧化应激的提高是否仅仅是一种关联性而并非因果关系仍然存在争议。

急性病症的处理通常依赖于解决疾病的潜在病理和症状。当前，在本领域中需要新的组合物来治疗或延缓糖尿病相关高血糖症的发病及其相关并发症的发展。

发明内容

本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或缓解诸如高血糖症的病状的影响的方法。

本发明在此提供包含式I或其可药用盐的组合物。本发明也提供包含一种或多种式I的化合物或其中间体以及一种或多种可药用载体、媒质或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗高血糖症及其相关并发症。

在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物和组合物，或者其可药用盐，

其中，

R¹独立地表示D、H、甲基、乙基、CH₃CO-或

每个n独立地为0、1、2或3；

R²独立地表示H、D、

R³独立地表示

a独立地为2、3或7；

各个b独立地为3、5或6；

e独立地为1、2或6；

c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C₁-C₆的烷基、-NH₂或-COCH₃；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立地选自H、D、-OH、-OD、甲基、乙基、-OCH₃、-OCD₃或乙酰基中。

在示例性的实施方案中，式I的化合物的实例如下所示：

本申请还提供了包含本文中所公开的药物组合物中任意一种的试剂盒。所述试剂盒可以包含用于治疗高血糖症或其相关并发症的使用说明。