[发明专利]贝伐单抗组合疗法用于治疗乳腺癌的血浆生物标志物

说明书

发明领域

本发明针对用于鉴定哪些诊断有乳腺癌的患者会最多地受益于用包含抗VEGF抗体的抗癌疗法治疗的方法。

发明背景

血管发生有助于良性和恶性疾病诸如癌症形成，而且尤其在癌症中，是原发性肿瘤生长，侵袭和转移所必需的。为了生长，肿瘤必须进行血管发生转换。需要血管内皮生长因子(VEGF)来诱导此血管发生转换。VEGF和VEGF途径中的基因被视为癌症进展的重要介导物。VEGF基因家族包括VEGF基因(亦称为VEGFA)，VEGF的同源物，包括胎盘生长因子(PlGF)，VEGFB，VEGFC，VEGFD，VEGF受体，包括VEGFR-1和VEGFR-2(亦分别称为FLT1和FLK1/KDR)，VEGF诱导物，包括缺氧可诱导因子HIF1α，HIF2α，和氧传感器PHD1，PHD2和PHD3。

此途径在癌细胞生长和转移中的重要性导致开发出用于癌症疗法的抗血管发生剂。这些疗法包括贝伐单抗(bevacizumab)，哌加他尼(pegaptanib)，舒尼替尼(sunitinib)，索拉非尼(sorafenib)和瓦他拉尼(vatalanib)。尽管用血管发生抑制剂诸如贝伐单抗获得显著延长的存活，但患者仍然死于癌症。另外，并非所有患者都响应血管发生抑制剂疗法。不响应性的根本机制仍然是未知的。而且，血管发生抑制剂疗法与副作用诸如胃肠穿孔，血栓形成，出血，高血压和蛋白尿有关。

因此，需要确定哪些患者对血管发生抑制剂疗法响应得特别好的方法。

发明概述

一项关于涉及血管发生和肿瘤发生的生物标志物的状态的调查揭示了在乳腺癌患者中，相对于在整个生物标志物患者群体中测定得到的参照水平，E-选择蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的表达水平与改善的治疗结局有关。特别地，展现相对于在整个生物标志物患者群体中测定得到的参照水平升高的E-选择蛋白、ICAM-1和VEGFR-3表达水平的患者响应将贝伐单抗(bevacizumab)添加至曲妥单抗(trastuzumab)和多西他赛(docetaxel)的组合化疗表现出延长的无进展存活。

因此，本发明涉及确定诊断有乳腺癌的患者是否对包括将抗VEGF抗体添加至化疗方案的抗癌疗法敏感的方法，其通过测定患者样品中选自E-选择蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的至少一种生物标志物的表达水平并将其与参照水平比较来进行。本发明还涉及包含抗VEGF抗体(诸如贝伐单抗)的药物组合物，其用于治疗诊断有乳腺癌且具有相对于参照水平升高的选自E-选择蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的至少一种生物标志物的表达水平的患者。本发明进一步涉及根据患者样品中选自E-选择蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的至少一种生物标志物的表达水平通过添加抗VEGF抗体(诸如贝伐单抗)改善诊断有乳腺癌的患者中包含化疗的抗癌疗法的治疗效果的方法。

本发明的一个实施方案提供确定诊断有乳腺癌的患者通过包含抗VEGF抗体的抗癌疗法来治疗是否更加合适或不太合适的体外方法。该方法包括：(a)在自诊断有乳腺癌的患者衍生的样品中测定选自E-选择蛋白、ICAM-1和VEGFR-3的至少一种生物标志物的表达水平，并(b)基于依照(a)的表达水平鉴定患者为通过包含抗VEGF抗体的抗癌疗法来治疗更加合适或不太合适，其中所述生物标志物的表达水平处于或高于参照水平指示患者用抗癌疗法来治疗更加合适，或者所述生物标志物的表达水平低于参照水平指示患者用抗癌疗法来治疗不太合适。在一些实施方案中，就无进展存活而言来确定患者通过抗癌疗法来治疗是否合适。在一些实施方案中，该方法进一步包括用抗癌疗法治疗患者。在一些实施方案中，所述抗癌疗法包含抗VEGF抗体，抗HER2抗体和紫杉烷。在一些实施方案中，所述抗VEGF抗体为贝伐单抗(bevacizumab)。在一些实施方案中，所述抗HER2抗体为曲妥单抗(trastuzumab)。在一些实施方案中，所述紫杉烷为多西他赛(docetaxel)或帕利他赛(paclitaxel)。在一些实施方案中，所述至少一种生物标志物的表达水平为蛋白质表达水平。在一些实施方案中，所述自患者衍生的样品为血浆样品。在一些实施方案中，所述至少一种生物标志物为E-选择蛋白。在一些实施方案中，所述至少一种生物标志物为ICAM-1。在一些实施方案中，所述至少一种生物标志物为VEGFR-3。